Studie DECLARE potvrdila příznivý efekt dapagliflozinu

Overview

SGLT2 – glifloziny znamenají nový přístup k léčbě diabetes mellitus 2. typu (DM2). Mechanizmem účinku je vylučování nadbytečného cukru ledvinami. V roce 2015 byla ukončena první mortalitní studie s SGLT2 empagliflozinem – EMPA-REG OUTCOME, v roce 2017 byl publikován program CANVAS s canagliflozinem a další studie probíhají. Rozsáhlý program má dapagliflozin, u kterého metaanalýzy menších studií ukázaly velmi pozitivní výsledky na snížení kardiovaskulárních příhod. V listopadu 2018 na Americkém kardiologickém kongresu byly prezentovány výsledky studie DECLARE – dapagliflozin vs. placebo u nemocných s DM2. Studie zařadila 17 160 nemocných s DM2, kteří byli randomizováni na léčbu placebem nebo dapagliflozinem v dávce 10 mg/ den. Průměrný věk nemocných byl 63,8 ± 6,8 let, průměrná doba trvání diabetu 11,8 ± 7,8 let, průměrný glykovaný hemoglobin 8,3 ± 1,2 %. Celkem 6 971 (40,6 %) nemocných mělo potvrzené kardiovaskulární onemocnění a 10 189 (59,4 %) mělo vícečetné rizikové faktory. Dapagliflozin prokázal v primárním bezpečnostním cíli noninferioritu. Ve dvou účinnostních cílech měl dapagliflozin menší výskyt MACE (8,8 % dapagliflozin a 9,4 % placebo; p = 0,17) a prokázal nižší výskyt hospitalizací pro srdeční selhání a kardiovaskulární mortalitu (4,9 vs. 5,8 %; p = 0,005. Renální cíl byl 4,3 vs. 5,6 % a úmrtí z jakékoliv příčiny 6,2 vs. 6,6 %. Vše ve prospěch dapagliflozinu.

Klíčová slova:

glifloziny – dapagliflozin – DECLARE – hospitalizace pro srdeční selhání – mortalita

Úvod

Glifloziny (SGLT2 inhibitory) přinesly do léčby diabetes mellitus (DM) převratný mechaniz­­mus účinku, dlouho se totiž vůbec nevěřilo, že by bylo možné snižovat hladinu cukru v krvi cestou vylučování cukru močí. SGLT2 inhibitory, nebo-li glifloziny, mají za sebou zajímavou historii. V roce 1835 Petersen izoloval florizin z kůry jabloně, který byl používán především jako antimalarikum. Co se týče diabetu, převládalo naopak mínění, že by mohly glifloziny DM způsobovat, protože se v moči nemocných nalézal cukr, což mělo být známkou hyperglykemie.

Glifloziny jsou molekuly, které umí zablokovat účinek klíčového SGLT 2. Praktickým důsledkem je vyloučení až 70 g glukózy močí za den, což představuje množství energie získané přibližně jedním hlavním jídlem [1]. Při léčbě se pak kromě glykemie snižuje i hmotnost pacienta a mnohdy i krevní tlak (TK).

Nežádoucí účinky gliflozinů jsou předmětem diskuzí a především velkých klinických studií. Jde zejména o riziko močových a urogenitálních infekcí. Z dalších pozorovaných vedlejších účinků je prozatím nejasný vztah k amputacím dolních končetin.

Právě objev skupiny SGLT2 inhibitorů, případně GLP1 (glucagon like peptide1) receptorových agonistů, které snižují i makrovaskulární komplikace, vyvolává v léčbě DM velké naděje. Tyto naděje poprvé přinesly výsledky studie EMPA-REG OUTCOME, kde hlavní cíl kardiovaskulárních (KV) úmrtí, infarkt myokardu (IM) a cévních mozkových příhod (CMP) byly sníženy o 38 % relativního rizika. Studie EMPA-REG OUTCOME byla prezentována na podzim 2015 a okamžitě vyvolala nadšení, ale i řadu diskuzí [2,3]. Dlouhodobé multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie se zúčastnilo více než 7 000 pacientů s DM 2. typu (DM2) s vysokým KV rizikem. Medián doby sledování činil 3,1 roku. Empagliflozin v kombinaci se standardní terapií snížil výskyt úmrtí v důsledku KV onemocnění (KVO) a výskyt nefatálního IM nebo nefatální CMP o 14 %.

V roce 2017 byly publikovány výsledky studie CANVAS s canagliflozinem, který zahrnul 10 142 nemocných s DM a vysokým KV rizikem [4]. Primární cíl (úmrtí z KV příčin, nefatální IM a nefatální CMP) byly na placebu 31,5 a na aktivní léčbě 26,9 na 1 000 pacientských let (p < 0,001 pro noninferioritu; p = 0,02 pro superioritu.

DECLARE vstupní charakteristika

Studie DECLARE zařadila 17 160 nemocných s DM2, kteří byli randomizováni na léčbu placebem nebo dapagliflozinem v dávce 10 mg/ den [5,6]. Průměrný věk nemocných byl 63,8 ± 6,8 let, průměrná doba trvání diabetu 11,8 ± 7,8 let, průměrný glykovaný hemoglobin 8,3 ± 1,2 %. Celkem 6 971 (40,6 %) nemocných mělo potvrzené KVO (tzv. cardiovascular disease group – CVD skupina) a 10 189 (59,4 %) mělo vícečetné rizikové faktory (tzv. multiple risc factor group – MRF skupina). Pacienti s CVD byli častěji muži (72,1 vs. 56,1 %) a měli podobnou délku trvání DM (12,0 vs. 11,7 let).

Ve skupině CVD byl častěji podáván metformin a sulfonylurea než ve skupině s rizikovými faktory a byl zde také častěji podáván inzulin (44,2 vs. 36,4 %). Často byla podávána antihypertenziva, vysoké bylo především podávání betablokátorů v CVD skupině oproti MRF skupině (66,6 vs. 32,3 %). V CVD skupině bylo taktéž více antiagregační a antikoagulační terapie (aspirin 71,1 vs. 39,1 %, clopidogrel 24,7 vs. 1,5 %, warfarin 6,1 vs. 3,5 %).

Předchozí IM, angioplastika nebo bypass byl hlášen u 20,9 %, resp. 21,3 a 9,8 % z celé populace, u skupiny CVD pak u 51,4 %, resp. 52,4 a 24,1 %. Překvapivě minimální rozdíly mezi oběma skupinami byly v hodnotách TK a lipidů. Creatinová clearance (CrCl < 60 ml/ min podle Cocrofta Goulta) byla vylučovacím kritériem, průměrná odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) podle MDRD kalkulace byla 86,1 ± 21,8 ml/ min/ 1,73 m².

DECLARE výsledky

Konečné výsledky studie DECLARE byly prezentovány na kongresu American Heart Association v Chicagu v listopadu 2018 a současně publikovaný v časopise New England Journal of Medicine [7].

Během run-in periody bylo zařazeno 25 698 nemocných, ze kterých 17 160 splnilo vstupní kritéria, z toho 6 074 (40,6 %) mělo potvrzené KVO a 10 186 (59,4 %) mělo více rizikových faktorů. Celkem 3 962 nemocných ukončilo studii předčasně na dapagliflozinu 1 811 z 8 574 (21,1 %), na placebu 2 151 z 8 569 (25,1 %) a celková doba sledování dosáhla 69 547 pacientských let.

Dapagliflozin měl pozitivní efekt na různé KV rizikové faktory – pacienti na dapagliflozinu měli nižší glykovaný hemoglobin (obr. 1), během studie navíc dostalo GLP1 léčbu 9,5 % nemocných na dapagliflozinu a 11,4 % na placebu. Otevřenou léčbu SGLT2 dostalo na dapagliflozinu 3,4 %, zatímco na placebu 6,1 %. Nemocní na dapagliflozinu měli nižší hmotnost o 1,8 kg (obr. 1), nižší systolický TK o 2,7 mm Hg a nižší diastolický TK o 0,7 mm Hg (obr. 2).

Dapagliflozin splnil předdefinované kritérium pro noniferioritu pro MACE – velké KV příhody, KV úmrtí, IM a ischemická CMP (8,8 vs. 9,4 %; p < 0,001 pro non inferioritu). Dapagliflozin vedl k nižšímu výskytu KV úmrtí a hospitalizací pro srdeční selhání (SS) (4,9 vs. 5,8 %; p = 0,005) (obr. 3). Což byla jasná superiorita pro dapagliflozin. Tento cíl byl splněn především díky menšímu počtu hospitalizací pro SS a tento výsledek byl podobný u nemocných s prokázaným KV úmrtím (7,8 vs. 9,3 %) a s vícečetnými rizikovými faktory (2,8 vs. 3,4 %), kdy samozřejmě u MRF skupiny byl tento výskyt téměř 3× nižší než u skupiny CVD. U skupiny CVD byl MACE 13,9 vs. 15,3 %, zatímco u nemocných pouze s rizikovými faktory se nelišil 5,3 vs. 5,2 %.

Renální kompozitní cíl byl 4,3 % na dapagliflozinu a 5,6 % na placebu (p < 0,01), úmrtí byla statisticky nevýznamně nižší na dapagliflozinu 6,2 vs. 6,6 % (obr. 4). Souhrn hlavních výsledků ukazuje obr 5.

Během celé studie došlo k 3 724 (43,4 %) nežádoucím účinkům u nemocných léčených dapagliflozinem a u 3 871 (45,2 %) nemocných na placebu, z čehož jako závažné bylo hlášeno 2 925 (34,1 %) na dapagliflozinu a 3 100 (36,2 %) na placebu. Hypoglykemií bylo méně na aktivní léčbě, a to 58 (0,7%) u dapagliflozinu a 83 (1,0%) na placebu (p = 0,02), naopak ketoacidoz na aktivní léčbě bylo 27 (0,3 %), resp. 12 (0,1 %) (p = 0,02). Tento výskyt byl ale celkově tak nízký, že z něj nelze dělat větší závěry. Zhoršení renálních funkcí bylo častější na placebu, urogenitální infekce na dapagliflozinu. Fournierova gangréna (polymikrobiální infekce mužského genitálu byla v 1 případě na dapagliflozinu a v 5 případech na placebu. Výskyt rakoviny močového měchýře byl v 0,3 % na dapagliflozinu a v 0,5 % na placebu (p = 0,02) (obr. 6).

Diskuze

Dapagliflozin je vysoce selektivní inhibitor SGLT 2, který snižuje hyperglykemii potenciací glykosurie. Účinkuje tedy nezávisle na funkci beta-buněk a doplňuje mechanizmy účinku antidiabetik závislé na inzulinu s minimálním rizikem hypoglykemie. V klinických studiích, ve kterých byl dapagliflozin hodnocen jak v monoterapii, tak v kombinaci s metforminem, derivátem sulfonylurey, pioglitazonem či inzulinem, bylo prokázáno, že účinně snižuje nejen hodnotu glykovaného hemoglobinu, ale také tělesnou hmotnost a TK. Riziko hypoglykemií bylo ve většině studií podobné jako u placeba; mírně častěji byly zaznamenány močové infekce a infekce genitálu, popřípadě bolesti zad, polyurie či mírné zhoršení dyslipidemie. Dapagliflozin je nové, perspektivní antidiabetikum s komplexním působením a malým rizikem nežádoucích účinků, jež nepochybně významně zvýší kvalitu antidiabetické léčby.

Základní hypotéza studie DECLARE je, že zlepšení metabolických parametrů, a to jak snížení glykemie, tak snížení TK a hmotnosti povede ke zlepšení (snížení) KV cílů jak u populace s již známým KVO, tak u populace s „pouze“ rizikovými faktory [7–10]. Proto bylo zařazeno 59,4 % pacientů bez prokázaného KVO, což odlišuje tuto studii od předchozích. Studie EMPA-REG zařadila pouze nemocné s prokázaným KVO a program CANVAS měl 3 486 (34,4%) s pouze vícečetnými rizikovými faktory, ale bez prokázaného KVO.

Délka sledování ve studii EMPA-REG byla 3,1 let, v programu CANVAS 2,4 let. Ve studii DECLARE byla doba sledování 4,2 roky. Toto delší sledování umožní i lepší posouzení možnosti dalšího popisovaného nežádoucího účinku, a to výskytu karcinomu močových cest. Výhodou studie DECLARE je i velmi rychlý nábor pacientů umožněný velkým počtem center a zemí účastnících se studie, kdy dlouhý nábor jako třeba v programu CANVAS je pak ovlivněn i měnící se doprovodnou terapií [2,11,12].

Studie DECLARE zahrnula 17 000 nemocných, kteří byli sledování 4,2 let, 1 500 nemocných mělo MACE a 900 zemřelo nebo mělo hospitalizaci pro SS. Jde tedy o největší a nejdelší studii s SGLT2 doposud provedenou. Studie navíc zahrnula 10 000 nemocných pouze s rizikovými faktory a bez prokázaného KVO, čímž posouvá celou tuto lékovou skupinu do zcela nové roviny.

Na základě dosavadních klinických studií [13,14] současná doporučení pro léčbu DM [15,16] doporučují SGLT2 do léčby nemocných s DM a prokázaným KVO. Tato nová data posouvají SGLT2 i do oblasti nemocných bez KVO, ale s vícečetnými rizikovými faktory. Tomuto se věnují dva komentáře publikované v Lancetu současně se studií DECLARE [17,18], které upozorňují, že u nemocných s prokázaným KVO je prokázáno snížení KV příhod, zatímco u skupiny MRF je prokázána nefroprotekce a snížení hospitalizací pro SS (obr. 7). Ve svých závěrech pak nastiňují i budoucnost klinického výzkumu v této oblasti, a to, že SGLT2 mají důkaz na prospěšnost u nemocných se SS a DM a do budoucna je třeba zjistit, zda budou účinné i u nemocných se SS bez DM (obr. 8).

Závěr

Studie DECLARE prokázala, že dapagliflozin je noninferiorní v ovlivnění velkých KV příhod, KV úmrtí, IM a ischemické CMP. Dapagliflozin vedl k nižšímu výskytu KV úmrtí a hospitalizaci pro SS. Tento cíl byl splněn především díky menšímu počtu hospitalizací pro SS a tento výsledek byl podobný u nemocných s prokázaným KV úmrtím i s vícečetnými rizikovými faktory. U nemocných léčených dapagliflozinem byl menší výskyt hypoglykemií a menší výskyt zhoršení renálních funkcí.

Doručeno do redakce: 9. 1. 2019

Přijato po recenzi: 21. 1. 2019

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

www.med.muni.cz

jindrich.spinar@gmail.com