Různé hypotézy a aktuální závěry týkající se inhibitorů RAAS u pacientů s COVID-19

RAAS a koronaviry

Renin-angiotenzin-aldosteronový systém (RAAS) je kaskádou vazoaktivních peptidů, které jsou velmi důležité v lidské fyziologii. Původci onemocnění SARS a COVID-19, tedy koronaviry SARS-CoV-1 a SARS-CoV-2, využívají pro vstup do buněk jednu ze složek tohoto systému – membránově vázaný angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2). Tento enzym fyziologicky kontroluje míru aktivace RAAS, neboť odbourává angiotenzin II na angiotenzin-(1–7), čímž snižuje vazokonstrikci, retenci sodíku a tlumí fibrotické změny vyvolané angiotenzinem II. Spojitost koronavirů s ACE2 vyvolává řadu otázek ohledně bezpečnosti používání inhibitorů ACE a antagonistů angiotenzinového receptoru AT₁ (sartanů) v současné klinické praxi.

Dostupná data jsou stále kontroverzní

Některé preklinické studie na zvířecích modelech již dříve naznačily, že inhibitory RAAS mohou zvyšovat expresi ACE2. Existují však i experimenty, ve kterých se tato zjištění nepotvrdila. Jednoznačný závěr tedy nemáme a také nevíme, do jaké míry lze preklinická pozorování přímo převést na skutečnou klinickou situaci u lidí. Několik v minulosti provedených klinických studií vlivu inhibitorů RAAS na hladiny nebo aktivitu ACE2 nebo množství angiotenzinu-(1–7) přineslo rovněž dosti protichůdné výsledky. I kdyby inhibitory RAAS ovlivňovaly ACE2 v cílových tkáních, nelze v tuto chvíli říct, že to nutně znamená zvýšení rizika vstupu viru do buněk a zhoršení průběhu infekce. Důležité budou informace ze studií přímo zaměřených na vliv užívání inhibitorů RAAS na průběh nemoci u pacientů s COVID-19. Z dosud publikovaných dat totiž zatím není možné odfiltrovat faktor věku a komorbidit, který je s užíváním inhibitorů RAAS silně spjat a který se zatím zdá být v prognóze pacientů nejdůležitější. 

SARS-CoV-2 skrze ACE2 nejen vstupuje do buňky, ale také následně negativně reguluje jeho expresi. Enzym pak není schopen dostatečně plnit svou fyziologickou funkci a působit protektivně v jednotlivých orgánech. Snížení aktivity ACE2 v plicní tkáni usnadňuje počáteční infiltraci neutrofily a vyvolává místní akumulaci angiotenzinu II. Malá čínská studie u pacientů s onemocněním COVID-19 přinesla informace o tom, že tito nemocní měli zvýšené hladiny plazmatického angiotenzinu II, které navíc souvisely s celkovou virovou náloží a také mírou poškození plic. Existuje tak i zajímavá hypotéza, která předpokládá, že vhodný zásah do systému RAAS může při poškození plic vyvolaném infekcí koronaviry naopak představovat jistý přínos. Preklinické experimenty již ukázaly, že akutní plicní poškození vyvolané proteinem z viru SARS-CoV-1 lze zmírnit právě blokádou systému RAAS. V animálních modelech různých virových onemocnění podání rekombinantního ACE2 zmírnilo poškození plic pokusných zvířat, a tak se rekombinantní ACE2 nyní zkouší také v klinických hodnoceních u respiračního selhání. Jiná klinická studie sleduje podávání losartanu přímo v léčbě nemocných s COVID-19.

Než budeme mít více informací, neměňme zásadně klinickou praxi

Nelze než konstatovat, že s novou infekcí COVID-19 stojíme před řadou neznámých. Navzdory řadě nejistot se odborníci shodují, že vysazení inhibitorů RAAS u pacientů v jinak stabilním stavu je potenciálně škodlivé.

Infekce COVID-19 probíhá obzvláště závažně u pacientů s preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním a u mnohých z nich se v průběhu infekce vyvíjejí akutní kardiální komplikace (poškození myokardu, známky myokardiálního stresu či přímo kardiomyopatie). Inhibitory RAAS mají jasně definovaný renoprotektivní a kardioprotektivní účinek a jejich vysazení může pro pacienta představovat riziko těžké dekompenzace. Vysazování těchto léčiv u pacientů se srdečním selháním nebo po infarktu myokardu je nevhodné. Pokud dojde ke kardiálním komplikacím v důsledku infekce SARS-CoV-2, představuje vysazení inhibitorů RAAS ještě vyšší riziko než komplikace samotná.

Jinou skupinu tvoří nemocní, u nichž jsou inhibitory RAAS podávány z důvodu hypertenze. Zde se zdá být vysazení méně rizikové, avšak problematické může být správné nastavení antihypertenzní terapie léčivy z jiných lékových skupin. Následky vysazení inhibitorů RAAS a nastavení alternativní terapie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin jsou také velmi nejasné a je doporučováno pečlivé individualizované rozhodnutí.

Závěr

S ohledem na (ne)dostupné důkazy se autoři této práce shodují, že navzdory všem teoretickým obavám a nejistotám ohledně efektu inhibitorů RAAS na ACE2, respektive na průběh COVID-19, by tato léčiva neměla být vysazována u pacientů v jinak stabilním stavu, kteří se pohybují v rizikových oblastech výskytu COVID-19 nebo již toto onemocnění mají prokázané. Je možné, že další dostupná data tyto závěry změní, ale v tuto chvíli je nutné vnímat, že předčasné ukončení zavedené léčby v reakci na hypotetické obavy a neúplná či nejednoznačná data z různorodých výzkumů může vést k nezamýšleným negativním důsledkům pro rizikové pacienty.

(eza, jam)

Zdroj: Vaduganathan M., Vardeny O., Michel T. et al. Renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors in patients with covid-19. N Engl J Med 2020 Mar 30, doi: 10.1056/NEJMsr2005760 [Epub ahead of print].