Antikoagulační léčba během užívání nirmatrelviru/ritonaviru

Antivirotika k ambulantní léčbě COVID-19

K ambulantní léčbě mírné až středně těžké infekce COVID-19 jsou schválena perorální antivirotika nirmatrelvir/ritonavir a molnupiravir a parenterální protivirové léky remdesivir a bebtelovimab. Nirmatrelvir/ritonavir vykazuje na rozdíl od ostatních uvedených přípravků lékové interakce, které vzbuzují obavy ohledně souběžně podávané antikoagulační léčby.

Lékové interakce ritonaviru s antikoagulancii

Ritonavir je na jedné straně inhibitorem izoenzymů cytochromu P450 CYP3A4 a CYP2D6 a na druhé straně je schopen indukovat aktivitu CYP2C9, CYP2C19 a CYP1A2. To s sebou nese riziko lékových interakcí s mnoha běžně užívanými léky, mimo jiné s perorálními antikoagulancii rivaroxabanem, dabigatranem a warfarinem. Rutinní antikoagulace dnes u pacientů s COVID-19 není doporučena. Problém ovšem může vzniknout u nemocných, kteří užívají antikoagulancia z jiných důvodů − například fibrilace síní, nedávné operace či imobilizace, náhrady srdeční chlopně, ischemické cévní mozkové příhody nebo jiné trombotické příhody v anamnéze.

Inhibice CYP3A4 a glykoproteinu P navozená ritonavirem zvyšuje plazmatickou hladinu a farmakodynamické účinky rivaroxabanu, čímž potenciálně roste i riziko krvácení. Očekává se, že souběžné podávání nirmatrelviru/ritonaviru zvyšuje koncentraci dabigatranu, a tím riziko krvácení. Vzhledem k tomu, že substrátem CYP3A4 a glykoproteinu P je kromě rivaroxabanu také apixaban, zdá se vhodné upravit při užívání nirmatrelviru/ritonaviru dávku i u tohoto antikoagulans. Apixaban, edoxaban a dabigatran mají v SPC popsané strategie redukce dávky pro jedince se zvýšeným rizikem krvácení, což lze uplatnit také u pacientů léčených nirmatrelvirem/ritonavirem (snížení dávky apixabanu na 2,5 mg 2× denně, edoxabanu na 30 mg 1× denně a dabigatranu na 110 mg 2× denně). Na rozdíl od rivaroxabanu u nich ale neexistují důkazy o zachování prevence trombóz nebo snížení rizika krvácení při snížení dávky v kombinaci s nirmatrelvirem/ritonavirem.

Interakci s nirmatrelvirem/ritonavirem vykazuje také warfarin. Snížení hladiny R-warfarinu v důsledku indukce CYP2C9 a CYP1A2 může vést k poklesu jeho antikoagulační účinnosti, a proto je při jeho současném podávání s ritonavirem doporučeno pečlivě monitorovat INR. Žádné interakce s nirmatrelvirem/ritonavirem nebyly popsány u nízkomolekulárních heparinů (LMWH), nefrakcionovaného heparinu (UFH) ani fondaparinuxu. Tyto látky proto mohou představovat alternativu antikoagulační léčby během podávání nirmatrelviru/ritonaviru.

Postup u pacientů na dlouhodobé antikoagulaci při antivirotické léčbě

• Pokud je to možné, měla by být při podávání nirmatrelviru/ritonaviru perorální antikoagulancia (OACs) dočasně vysazena, a to během 5 dní antivirové léčby a 2 dní po jejím ukončení.
• Není-li možné OAC na týden vysadit, lze zvážit týdenní přemostění pomocí LMWH.
• Současné užívání rivaroxabanu a nirmatrelviru/ritonaviru není doporučeno.
• U pacientů na warfarinu je možné snížit jeho dávku a častěji kontrolovat INR.
• Jestliže pacient užívá apixaban, dabigatran nebo edoxaban, lze zvážit snížení dávky těchto přípravků (i když nejsou k dispozici data o účinnosti a bezpečnosti při kombinaci s nirmatrelvirem/ritonavirem).
• Pokud se zdá být rizikové dočasné vysazení antikoagulace, přemostění LWMH i snížení dávek přímých OACs (DOACs), je vhodné použít jiné antivirotikum a pokračovat v dosavadní antikoagulační léčbě (viz obr.).

Obr.  Návrh algoritmu řešení perorální antikoagulační léčby u ambulantních pacientů s COVID-19 při preskripci nirmatrelviru/ritonaviru

(zza)

Zdroje:
1. Rizk J. G., Lazo J. G. jr., Gupta A. et al. Proposal for a simple algorithmic approach to manage drug-drug interactions of oral anticoagulants with nirmatrelvir/ritonavir in COVID-19 outpatients. Semin Thromb Hemost 2023 Feb; 49 (1): 85−88, doi: 10.1055/s-0042-1750024. 
2. SPC Paxlovid. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/paxlovid-epar-product-information_cs.pdf