Celiakie a diabetes

Souhrn

Celiakie provází diabetes mellitus 1. typu 10krát častěji, než se vyskytuje v nediabetické populaci. Probíhá často s minimálními příznaky nebo i bez nich. Může proto způsobit řadu komplikací, pokud není léčena. Aktivní screening celiakie je tudíž, podobně jako autoimunitní tyreopatie, součástí vyšetřovacího postupu u diabetiků 1. typu.

Klíčová slova:
celiakie – diabetes mellitus 1. typu – sdružená autoimunitní onemocnění

Klinický obraz některých nemocí může být někdy velmi zřetelný, zejména pokud přináší svému nositeli řadu subjektivních potíží, jindy je však dlouho nenápadný a pacient pak o nemoci nemusí vědět. K takovým nemocem lze přiřadit jak dia­betes, tak celiakii. Diabetes mellitus 1. typu a celiakie se řadí k autoimunitním onemocněním. Jejich podstatným rysem je, že se mohou v různé míře kombinovat, a to jak postupnou manifestací, tak pořadím, v jakém se u pacienta projeví. Hovoří se pak o sdružených auto­imunitních nemocech. Postižení určitého systému závisí na aktivaci imunitního systému, a tudíž jak celulárních, tak humorálních mechanizmů s tvorbou specifických protilátek zaměřených na cílové buňky kompromitovaného orgánu. Zatím není jasné, proč je u jednoho jedince postižen ten či onen orgán dříve než jiný, proč jednou inzulitida předchází tyreoiditidě nebo celiakii a jindy je tomu obráceně anebo proč je přítomno poškození jen v jedné lokalizaci. Každopádně však autoimunitní proces vtiskuje sdruženým chorobám společné rysy.

Celiakie

Celiakie je, jako zánětlivé onemocnění sliznice střeva, předmětem gastro­enterologie [1], zde proto uvádím jen ty údaje, které jsou ve vztahu k diabetu významné. Postižení střevní sliznice ovlivňuje vstřebávání živin, minerálů a vitaminů, a jde tedy o poruchu absorpce. Nedostatek potřebných látek se může následně projevit v celém organizmu, neboť jsou postiženy některé metabolické děje na úrovni buňky až orgánů, což pak vede k přidruženým chorobám (viz níže). Byly dokonce popsány formy postihující různé orgány, a to bez přítomnosti enteropatie [2]. Klinický obraz rozvinuté celiakie byl poprvé popsán u dětí v roce 1888, zatímco u dospělých až v roce 1932 [1]. V roce 1950 byl jako příčina této enteropatie odhalen lepek [1].

Autoimunitní proces namířený proti buňkám sliznice střeva skýtá u rozvinuté formy onemocnění příznačný patologický obraz. Pojem „atrofická jejunitida“ vystihuje přítomnost nejvýraznějších změn v jejunu, kdežto distálně jich postupně ubývá. Nízké klky až jejich absence, hluboké krypty a edematózní prosáknutí se zánětlivou infiltrací sliznice podmiňují příčinu malabsorpčního syndromu, u něhož je nejen nápadně zmenšená absorpční plocha sliznice, ale i zhoršená funkce vlastního vstřebávání.

Spouštěcí příčinou celého procesu je reakce organizmu na tzv. prolaminy, což jsou směsi peptidů obsažených v pšenici (gliadiny), žitu (sekaliny) či ječmeni (hordeiny). K procesu dochází u geneticky predisponovaných jedinců, u nichž vyvolá „setkání“ s uvedenými peptidy jako antigeny imunitní odpověď s cytotoxickou reakcí zaměřenou proti vlastním enterocytům. Reakce má celulární i humorální složku a projeví se lymfocytární infiltrací sliznice, zánikem klků a hypertrofií krypt. Genetické studie ukázaly predispozici k této reakci u jedinců s HLA alelami DQw2, B8 a DR3. Přítomnost alely DQB1*0201 u homozygotní formy je provázena závažnějším histologickým nálezem, který však nemusí korelovat s klinickými příznaky [3].

V současné době se zatím vyslovuje hypotéza, že daný jedinec prodělal infekci adenovirem typu 12, jehož E1b protein má homologní sekvenci 12 aminokyselin s gliadinem, a tím může navodit senzibilizaci k antigenním determinantám lepku [1]. Setkání s gliadinem pak následně vede k tvorbě protilátek s reakcí ve sliznici.

V klinickém obrazu je u rozvinuté formy u dětí přítomen průjem, steatorea, úbytek hmotnosti, celková slabost a neprospívání, anémie, vzedmutí břicha a poruchy růstu. Do obrazu však nepatří bolesti břicha, zvýšená teplota a nechutenství. Rozvinutá forma tudíž vede k výrazným známkám malasimilačního syndromu, který se obvykle v adolescenci zlepšuje. Mezi postiženými je asi dvojnásobek žen než mužů. V populaci se předpokládá výskyt asi u 2–3 ‰ obyvatel, nicméně přítomnost asymptomatických forem může ovlivnit výslednou statistiku, neboť se řada případů nemusí podchytit. V současné době se rozlišují 3 formy celiakie. Rozvinutá je popisována jako klasická (symptomatická), kdežto bezpříznaková forma se dělí na latentní, s pozitivním bioptickým nálezem, a potenciální, u níž jsou pozitivní protilátky, kdežto biopsie střevní sliznice skýtá normální nález.

Diagnostika celiakie vychází jednak z průkazu protilátek proti transglutamináze a endomysiu, kdežto tzv. antigliadinové protilátky IgA a IgG nejsou tak specifické [4]. Asi 10 % případů je séronegativních, sérologické testy navíc selhávají u osob již léčených jak dietou, tak imunosupresivy [5]. V případě pozitivity je zapotřebí provést enterobiopsii, která současně ukáže závažnost postižení. Klinické projevy totiž nemusejí být v souladu s histologickým nálezem ve střevní sliznici. V poslední době se však zpřesňuje diagnostika využívající specifické protilátky proti střevní transglutamináze 2 [6]. Imunogenetika se stala zdrojem nových poznatků právě v rámci diagnostiky celiakie [7].

Průkaz celiakie vede k indikaci bez­lepkové diety, často selhávající u formy refrakterní či kolagenní sprue, které mají horší prognózu [8]. Pak jsou zapotřebí nárazově kortikoidy nebo imunosupresiva a malasimilace vede k suplementaci vitaminů, železa a minerálů [9]. Histologické nálezy z vyšetření střevní sliznice však dokládají, že dlouhodobá bezlepková léčba vede k výraznému zlepšení až v 80 % a k normalizaci nálezu až u 35 % nemocných, a tím i k jejich dobré prognóze [10].

Porucha vstřebávání důležitých látek vede k projevům postižení dalších orgánů. Pravidelným průvodním onemocněním je anémie, vyplývající z deficitu hemopoetických faktorů, a její obraz je tudíž závislý na převažujícím deficitu příslušného faktoru. Bývají přítomny makrocyty při nedostatku vitaminu B₁₂ a kyseliny listové, jindy je anémie mikrocytární, sideropenická. Může však být i důsledkem chronických ztrát při krvácení z nedostatku vitaminu K.

Dalším průvodním onemocněním je metabolická osteopatie, většinou charakteru osteoporomalacie s nutností substituce kalcia a vitaminu D. Mohou se vyskytovat svalové spazmy či tetanie při hypokalcemii.

Kombinovanou příčinu mají nervové projevy, kam patří vedle svalové slabosti, parestezií, poruch taxe či známek periferní neuropatie i známky mozečkové atrofie [11].

Dalším následkem léta probíhající celiakie mohou být poruchy menstruace, fertility a potence [12]. Vedle toho byly popsány i lymfomy a karcinomy, a to zejména u manifestních, tedy symptomatických forem. Vztah celiakie k nádorům nebyl zatím vysvětlen.

Opakovaně byl popsán vzestup jaterních enzymů, především transamináz, hodnocený jako hepatitida. Přitom byla prokázána celiakie, a proto se předpokládá možná účast autoimunitního postižení jater [13,14].

Kombinace celiakie s diabetem

Současný výskyt celiakie a diabetu 1. typu je pochopitelný v rámci autoimunitního původu obou onemocnění a je jen jednou z kombinací postižení různých orgánů na základě autoimunitního procesu [2]. Familiární aso­cia­ci autoimunitních chorob s diabetem uvádí přehledné sdělení [15]. Původně byly popsány v 70. letech 20. století symptomatické formy s průjmy, únavou a celkovým neprospíváním, sideropenickou anémií a poruchami růstu a vývoje u dětí, kde se obě klinické dia­gnózy kombinovaly od útlého věku. Tehdy se odhadoval výskyt celiakie u diabetiků asi na 1,0–1,5 %, zatímco u nediabetických dětí byl výskyt asi desetinový, tedy 1 ‰. Po zavedení tkáňových autoprotilátek, tedy proti transglutamináze a endomysiu, ukázal širší screening prováděný v Motole Šumníkem et al, že v České republice má celiakii asi 4,5 % dětí s diabetem 1. typu [16,17]. Vysoký výskyt celiakie byl zjištěn u téměř 6 % dospělých mexických mesticů s diabetem 1. typu [18].

Nicméně právě pro asociaci obou chorob se ukázala důležitou genotypizace. Již dřívější práce doložily, že se genotypy obou onemocnění překrývají a že některé alely se často vyskytují při sdružení obou chorob. Z HLA antigenů II. třídy byly zjištěny alely DQ2 u 90–95 % osob s celiakií, u zbývajících pak DQ8 [19]. V populaci českých diabetických dětí prokázal Šumník přítomnost alel HLA-DQ2/DQ8 až v 88 %, přičemž heterozygot v alele DQ2 měl 2krát a homozygot 4krát větší riziko celiakie [20]. Autoři zároveň ukázali, že riziko modifikují některé faktory „zánětu“ jako TNF-α nebo IL-1.

Z hlediska forem převládají u diabetiků asymptomatické celiakie, tedy jak latentní, tak potenciální. Znamená to, že u většiny diabetiků s přítomnou celia­kií chybějí příznaky, které by vedly k vyšetření trávicího traktu se zřetelem na toto onemocnění. Proto se jeví jako zásadní screening tkáňových protilátek, tedy proti tkáňové transglutamináze a endomysiu, jemuž obvykle předchází vyšetření imunoglobulinu IgA, aby se vyloučil jeho deficit. Při pozitivitě protilátek se pak doporučuje provedení enterobiopsie. Součástí screeningu je i vyšetření protilátek proti štítné žláze k posouzení autoimunitního procesu (proti tyreoglobulinu – antiTG, a proti tyreoperoxidáze – antiTPO).

Kombinace diabetu 1. typu, auto­imunitní tyreopatie a celiakie je vzhledem k autoimunitní povaze těchto stavů pochopitelná a vede k potřebě aktivního screeningu. Prázný et al ukázali na malém souboru diabetiků 1. typu přítomnost autoprotilátek u mužů proti B buňkám v 59 %, střevní sliznici v 73 % a štítné žláze v 14 %, kdežto u žen v 73, resp. 76 a 31 % [21]. Tyto výsledky však dokumentují vysoký výskyt asymptomatických forem, přesněji latentních či potenciálních forem celiakie u diabetiků 1. typu. Právě vyšetření protilátek vedlo u vysoce pozitivních jedinců k provedení enterobiopsie, která pak doložila přítomnost postižení střevní sliznice.

Přítomnost neléčené celiakie podmiňuje nižší hodnoty glykovaného hemoglobinu než při léčbě bezglutenovou dietou, což znamená, že se při léčbě může mírně zhoršit kompenzace [22]. Naopak léčba bezlepkovou dietou vedla u diabetiků 1. typu k nižší albuminurii v porovnání se stejně kompenzovanými diabetiky bez celiakie [23]. Současně byly u první skupiny prokázány snížené koncentrace pokročilých produktů glykace.

Závěr

Dosavadní výsledky ukazují, že při dia­betu 1. typu je třeba provádět cílený screening celiakie, která probíhá většinou asymptomaticky, a tedy v latentní nebo potenciální formě. Je mnohem častější, než se dříve předpokládalo. Vyšetření tkáňových autoprotilátek proti transglutamináze a endomysiu by měl absolvovat každý diabetik 1. typu. Jen tak je možno včas odhalit skrytou celiakii, jejíž včasná léčba může pacienta uchránit před dlouhodobými následky.

prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc.
www.lf1.cuni.cz
e-mail: jan.skrha@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 28. 10. 2010