Algoritmus liečby glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy

Souhrn

Nadbytok glukokortikoidov predstavuje najčastejší etiologický faktor sekundárnej osteoporózy. Pacienti užívajúci glukokortikoidy, ale aj pacienti s endogénnou formou hyperkorticizmu majú vysoké riziko poklesu kostnej hustoty s následným vznikom patologických fraktúr. V prehľade sumarizujeme aktuálne možnosti prevencie a liečby glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy (GIO) s návrhom preventívne-terapeutického postupu rešpektujúceho rizikový profil dlhodobých užívateľov glukokortikoidov.

Kľúčové slová:
glukokortikoidmi indukovaná osteoporóza – kostná denzita – osteoporotické fraktúry – kalcium a vitamín D – bisfosfonáty – teriparatid

Úvod

Už od prvého opisu Cushingovho syndrómu bolo známe, že nadbytok glukokortikoidov spôsobuje úbytok kostnej hmoty a osteoporotické fraktúry. Štúdia Nordina v roku 1960 referovala o zvýšenej prevalencii vertebrálnych fraktúr u pacientov liečených glukokortikoidmi [1].

Glukokortikoidmi indukovaná osteoporóza (GIO) predstavuje v súčasnosti najčastejšiu a najzávažnejšiu formu sekundárnej osteoporózy. Prevalencia liečby perorálnymi glukokortikoidmi [2] predstavuje 0,9 % u dospelej populácie a až 2,5 % u populácie staršej ako 70 rokov. Najčastejšími indikáciami na ich podávanie sú respiračné, muskuloskeletálne a kožné ochorenia. Viac ako 50 % pacientov dlhodobo liečených (viac ako 3 mesiace) glukokortikoidmi zrýchlene stráca kostnú hmotu a úbytok sa objavuje už počas prvých týždňov. Incidencia osteoporotických fraktúr sa udáva u pacientov s endogénnym hyperkorticizmom 20 % a u pacientov dlhodobo liečených glukokortikoidmi až 30–50 %. Zlomeniny sa objavujú 3–6 mesiacov od započatia liečby, resp. vzniku endogénneho hyperkorticizmu. Preferenčne býva postihnutá trabekulárna kosť, v ktorej je efekt glukokortikoidov výraznejší [3]. Histomorfometricky bývajú zúžené trabekuly pri zachovaní ich celkového počtu a štruktúry. Tento fakt podporuje i zistenie relatívnej reverzibility kostných zmien pri vysadení liečby [2]. Závažnosť kostnej straty pri liečbe glukokortikoidmi závisí od podávanej dávky a dĺžky trvanialiečby [3–5].

Za rizikovú dávku glukokortikoidov sa považuje kumulatívna dávka 30 g prednizónu/rok [6], resp. 5 a viac mg prednizónu/deň [7]. Glukokortikoidmi indukovanou osteoporózou sú najčastejšie postihnuté deti, ženy v postmenopauze, mladí muži a dlhodobo imobilizovaní pacienti. O význame glukokortikoidov ako rizikového faktora pre vznik osteoporózy hovorí i fakt, že užívanie glukokortikoidov v anamnéze má v rámci 10ročného rizika vzniku osteoporotickej zlomeniny krčka stehnovej kosti po rodinnej anamnéze najväčší význam [8].

Relatívne riziko (risk ratio – RR) pre zlomeninu krčka stehennej kosti, 95% konfidenčné intervaly asociované s rizikovými faktormi s úpravou vzhľadom na vek, s a bez úpravy pre BMD [8] je uvedené v tab. 1

Najdôležitejšie rizikové faktory odrážajúce indikácie k denzitometrickému vyšetreniu [9] sú v tab. 2. 

Mechanizmus účinku

Mechanizmus účinku glukokortikoidov na kostné tkanivo je pomerne zložitý a zahŕňa priamy efekt na kostnú remodeláciu, absorpciu kalcia, kostné svalstvo a sy­stém pohlavných hormónov (viď schéma 1). Diagnostika glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy pozostáva z dôkladnej anamnézy, klinického vyšetrenia, posúdenia kostnej denzity a kostného obratu. Dôležitou súčasťou vyšetrenia je pátranie po asymptomatických vertebrálnych fraktúrach (RTG, morfometrické denzitometrické vyšetrenie). Patognomický je pokles markera osteoformácie – osteokalcínu pri vzostupe osteoresorpčných markerov.

Prevencia a liečba GIO

Základom prevencie a liečby glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy je minimalizácia dávky a dĺžky podávania glukokortikoidov. Pochopiteľne automatickou súčasťou prevencie i liečby je odstránenie ostatných rizikových faktorov (fajčenie, alkohol, nízka pohybová aktivita atď.). V prípade endogénne podmieneného hyperkorticizmu je esenciálne odstránenie primárnej príčiny.

Napriek dlhoročne známym negatívnym účinkom glukokortikoidov na kostnú remodeláciu až alarmujúco málo sú aplikované preventívne a terapeutické opatrenia v každodennej praxi.

V britskej GPRD štúdii z viac ako 240 000 pacientov s dlhodobou glukokortikoidnou liečbou len 14 % malo aplikované preventívne opatrenia a len 8 % z 215 pacientov liečených glukokortikoidmi v San Francisco General Hospital dostalo prevenciu osteoporózy [11]. Tieto staršie dáta potvrdzuje pozorovanie z všeobecnej nemocnice v Londýne. 22 pacientov užívalo viac ako 7,5 mg prednizolónu po dobu dlhšiu ako 3 mesiace a až 27 % z nich nemalo žiadne preventívne opatrenia [12].

Základným pilierom všetkých preventívnych i terapeutických režimov je podávanie kalcia a vitamínu D [13]. Suplementácia kalcia sa odporúča vo vyšších dávkach, ako je tomu pri postmenopauzálnej osteoporóze. Odporúča sa 1 200–1 500 mg/deň. V monoterapii je však liečba nedostačujúca. Súčasné podávanie vitamínu D (500 IU a viac) vedie k signifikantnému vzostupu kostnej denzity [12]. Sambrook vo svojej štúdii pozoroval redukciu vertebrálnych fraktúr po 3ročnej liečbe kalcitriolom [15], viaceré metaanalýzy však nepotvrdili výhodu aktívneho analógu oproti vitamínu D [16].

Najlepšie dokumentovanou terapeutickou skupinou sú bisfosfonáty. Schopnosť redukovať vznik osteoporotických zlomenín bola preskúmaná v rôznych rizikových skupinách a pri rôznych liečebných glukokortikoidných režimoch v prospektívnych randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdiách pre alendronát, rizedronát a etidronát. Nástup efektu je rýchly (6 mesiacov) a je sprevádzaný vzostupom kostnej denzity [17]. Ringe na menšom súbore pacientov potvrdil schopnosť redukcie vertebrálnych zlomenín aj po intravenózne aplikovanom ibandronáte [18]. Viac údajov o efekte perorálneho a intravenózneho ibandronátu, rovnako ako zolendronátu, chýbajú. Bisfosfonáty sú dnes nepochybne liečbou prvej voľby u glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy.

Údajov o efekte ostatných terapeutických modalít je málo, resp. absentujú. Adachi et al nezaregistrovali po liečbe kalcitonínom redukciu zlomenín [19], rovnako estrogénna substitúcia viedla síce k vzostupu kostnej denzity, údaje o redukcii výskytu fraktúr však chýbajú. Metaanalýza štúdií s podávaním testosterónu u hypogonadických mužov s glukokortikoidmi indukovanou osteoporózou preukázala signifikantný vzostup kostnej denzity po 10-ročnej aplikácii, dáta o redukcii fraktúr aj v tomto prípade chýbajú [20]. Štúdie s raloxifenom a stroncium ranelátom, teda liekmi, ktoré sú efektívne pri redukcii osteoporotických fraktúr pri postmenopauzálnej osteoporóze, zatiaľ neboli zverejnené. Niektorí autori odporúčajú reštrikciu sodíka a podávanie hydrochlorothiazidu, a tým redukciu glukokortikoidmi spôsobenej hyperkalciúrie [21,22].

Najrobustnejšie a najpriekaznejšie dostupné dáta priniesla štúdia porovnávajúca efekt teriparatidu a alendronátu [23]. Ide o „head to head“ 18-mesačné sledovanie zahŕňajúce 345 žien a 83 mužov (priemerný vek 57, resp. 56 rokov), ktorí užívali 5 mg a viac prednizónu po dobu dlhšiu ako 3 mesiace pred a počas liečby. Pacienti mali zníženú kostnú denzitu v oblasti „total hip“, resp. krčka femuru T-skóre menej ako –2,0 alebo mali T-skóre menej ako –1,0 a osteoporotickú zlomeninu. Išlo teda o pacientov s vysokým rizikom následnej zlomeniny. Pacienti užívali buď 20 μg teriparatidu, alebo 10 mg alendronátu denne, všetci boli suplementovaní dávkou 1 000 mg kalcia a 800 IU vitamínu D. Teriparatid je ľudský rekombinantný parathormón, ktorý stimuluje kostnú novotvorbu, zvyšuje kostnú denzitu a redukuje riziko vertebrálnych a nevertebrálnych fraktúr u postmenopauzálnych žien. Teriparatid je vhodnou liečbou glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy [25], pretože priamo stimuluje osteoblastogenézu a inhibuje apoptózu osteoblastov [24], to znamená, že zasahuje do oboch mechanizmov, ktorými glukokortikoidy podmieňujú pokles kostnej hustoty. Pacienti, ktorí užívali teriparatid, mali vyššiu kostnú denzitu v oblasti lumbálnej chrbtice a proximálneho femuru v porovnaní s pacientmi, ktorí boli liečení alendronátom.

Hlavnú indikáciu podávania glukokortikoidov predstavovali u väčšiny pacientov chronické sy­stémové reumatické ochorenia. Kortikoidy boli podávané v priemere 1,2, resp. 1,5 roka pred začiatkom liečby a priemerná podávaná dávka bola 7,8, resp. 7,5 mg prednizónu denne. 18mesačná liečba viedla k signifikantne vyššiemu nárastu kostnej denzity v oblasti chrbtice i „total hip“ u pacientov liečených teriparatidom oproti skupine dostávajúcej alendronát. Vzhľadom na rozdielny efekt oboch liekov anabolicky účinkujúci teriparatid viedol k vzostupu markerov kostnej novotvorby i resorpcie, antiresorpčný bisfosfonát alendronát spôsobil pokles ukazovateľov kostnej remodelácie. Štúdia vzhľadom na svoj charakter, obmedzený počet pacientov a dĺžku trvania nebola dizajnovaná na zistenie redukcie zlomenín. Zaznamenaný počet fraktúr nebol medzi oboma liečebnými skupinami signifikantne rozdielny [23].

Odporúčaní na prevenciu a liečbu glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy je niekoľko a okrem indikácií rešpektujú aj farmakoekonomické špecifiká jednotlivých krajín.

Pomerne exaktnými sú odporúčania American College of Rheumatology z roku 2001 [26]:

A: pacienti užívajúci glukokortikoidy (prednizón viac ako 5 mg/deň vrátane) s plánovanou liečbou po dobu dlhšiu ako 3 mesiace

• prispôsobiť životný štýl riziku osteo­porózy (nefajčiť, redukovať prísun alkoholu atď.)
• primeraná fyzická aktivita
• primeraný prívod kalcia
• primeraný prívod vitamínu D
• bisfosfonáty (opatrnosť u premenopauzálnych žien)

B: pacienti na dlhodobej preexistu­júcej glukokortikoidnej liečbe (prednizón viac ako 5 mg/deň)

• prispôsobiť životný štýl riziku osteoporózy (nefajčiť, redukovať prísun alkoholu atď.)
• primeraná fyzická aktivita
• primeraný prívod kalcia
• primeraný prívod vitamínu D
• liečba pohlavnými hormónmi, ak je deficit potvrdený
• zmeranie kostnej denzity v oblasti lumbálnej chrbtice a/alebo krčku stehnovej kosti:

a) ak je BMD (Bone Mineral Density) znížená (T-skóre menej ako –2,0 SD)

• bisfosfonáty (opatrnosť u premenopauzálnych žien)
• u pacientov s kontraindikáciou bisfosfonátov kalcitonín

b) ak je BMD v norme

• sledovanie a meranie BMD po 1, event. 2 rokoch.

Ďalším odporúčaním je algoritmus ASBMR [27]:

U všetkých pacientov užívajúcich dlhšie ako 3 mesiace prednizón v dávke viac ako 5 mg/deň a rizikovými faktormi osteoporózy (premenopauzálne ženy, muži starší ako 50 rokov, nízky BMI, predchádzajúca fraktúra osteoporotickej genézy, vysoké dávky glukokortikoidov, iné ochorenia spôsobujúce osteoporózu, nízky príjem kalcia, imobilizácia, rodinná anamnéza osteoporózy) – zmerať kostnú denzitu:

A: T-skóre menej ako –2,5 SD:

• zahájiť liečbu perorálne, event. intravenózne bisfosfonátmi
• kalcium, vitamín D

B: T-skóre –1,5 až –2,5 SD:

• zvážiť liečbu perorálne, event. intravenózne bisfosfonátmi
• kalcium, vitamín D

C: T-skóre viac ako –1, 5 SD:

• kalcium, vitamín D
• opakovať meranie BMD po 12 mesiacoch liečby glukokortikoidmi

Veľmi často používaným a odporúčaným je holandský model (schéma 2) [28].

V ďalšom britskom algoritme sa odporúča štandardne liečba bisfosfonátmi u všetkých pacientov od 65. roku a do 65. roku u všetkých pacientov s T-skóre menej ako –1,5 SD. Vo farmakoekonomickej analýze Kanis odporúča liečbu u všetkých pacientov s preexistujúcou fraktúrou a pacientov nad 75 rokov. U ostatných pacientov odporúča liečiť, ak je T-skóre menej ako –2,0 SD a u pacientov liečených vysokými dávkami glukokortikoidov je liečba vhodná aj pri menšom poklese T-skóre [29]. Ako vyplýva z vyššie uvedeného, indikácia k liečbe glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy je odlišná a striktnejšia ako liečba postmenopauzálnej osteoporózy. Zvažuje nielen dĺžku podávania a dávku glukokortikoidov, ale i rizikový profil pacienta, ktorý sa podľa posledných odporúčaní WHO a IOF vyjadruje v 10‑ročnom riziku osteoporotickej fraktúry.

V Slovenskej republike v súčasnosti odporúčané postupy liečby glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy nie sú a liečba je indikovaná podľa všeobecne platných kritérií zverejnených vo Vestníku MZ SR, ktoré rešpektujú odporúčania medzinárodnej denzitometrickej spoločnosti (ISCD) pre liečbu postmenopauzálnej osteoporózy [30]. Z tohto dôvodu je nevyhnutné prijať záväzné odporúčania prevencie a liečby glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy, ktoré budú odrážať aktuálne postupy medicíny založenej na dôkazoch. Nižšie uvedený algoritmus má ambíciu byť záväzným odporúčaním, ktorý bude spoločným materiálom odborných spoločností SLS – Slovenskej spoločnosti pre osteoporózu a metabolické ochorenia kostí, Slovenskej reumatologickej a Slovenskej endokrinologickej spoločnosti. Aktuálnosť odporúčaní by mohla byť predpokladom pre spoločný postup i v iných krajinách.

Návrh prevencie a liečby osteoporózy u pacientov užívajúcich dlhodobo glukokortikoidnú liečbu:

A: U všetkých pacientov dlhodobo užívajúcich glukokortikoidnú liečbu (viac ako 3 mesiace, viac ako 5 mg prednizónu/deň) bez prítomnosti rizikových faktorov:

• aplikovať všeobecné opatrenia:

– prispôsobiť životný štýl riziku osteoporózy (nefajčiť, redukovať prívod alkoholu atď.)

– primeraná fyzická aktivita

– suplementácia kalcia 1 000 až1 200 mg/deň

– suplementácia vitamínu D 800 IU/deň

• zmerať kostnú denzitu

– ak je T-skóre v oblasti chrbtice alebo femuru menej ako –2 SD – liečba bisfosfonátmi

– ak je T-skóre v oblasti femuru (krčok femuru alebo total femur) menej ako –2 SD a prítomná je osteoporotická fraktúra – liečba teriparatidom

B: U všetkých pacientov dlhodobo užívajúcich glukokortikoidnú liečbu (viac ako 3 mesiace, viac ako 5 mg prednizónu/deň) s prítomnosťou rizikových faktorov osteoporózy (tab. 2):

• aplikovať všeobecné opatrenia a zme­rať kostnú denzitu (ako v bode A):

– ak je T-skóre viac ako –1,5 SD – meranie BMD po roku liečby glukokortikoidmi

– ak je T-skóre menej ako –1,5 SD – liečba bisfosfonátmi

– ak je T-skóre menej ako –2,5 SD v oblasti femuru (krčok femurualebo total femur) – liečba teri­pa­ra­tidom

– ak je T-skóre menej ako –1,0 SD v oblasti femuru (krčok femuru alebo total femur) a je súčasne dokázaná osteoporotická fraktúra – liečba teriparatidom.

Údaje o efektivite a bezpečnosti podávania bisfosfonátov a teriparatidu u premenopauzálnych žien a u detí chýbajú. Tieto skupiny pacientov vyžadujú individuálny prístup, pre ktorý nie sú dostupné relevantné literárne podklady.

Záver

Navrhovaný postup pokrýva všetky rizikové skupiny, individualizuje liečbu a vzhľadom na extrémne vysoké riziko osteoporotických fraktúr ekonomizuje finančnú náročnosť starostlivosti o pacienta s osteoporózou, resp. osteoporotickou fraktúrou. Zavedenie tohto algoritmu do praxe povedie k lepšej adherencii k liečbe základného ochorenia ako aj redukcii výskytu fraktúr spôsobených nadbytkom glukokortikoidov.

Doručeno do redakce: 18. 11. 2008

Přijato po recenzi: 13. 1. 2009

prof. MUDr. Juraj Payer, CSc.

www.fnspba.sk

e‑mail: payer@ruzinov.fnspba.sk