Guidelines EAU pro léčbu mužské infertility
7. Hypogonadizmus

6. Varikokéla

7. Hypogonadizmus

7.1 Úvod

Pro hypogonadizmus je charakteristická porucha testikulární funkce, jež může mít vliv na spermatogenezi a/nebo syntézu testosteronu. Symptomy hypogonadizmu závisejí na stupni androgenní nedostateč­nosti a na tom, zda onemocnění vzniklo před rozvinutím sekundárních pohlavních znaků v pubertě, nebo po něm. Symptomy a známky hypogonadizmu projevující se před završením puberty a po něm jsou uvedeny v tab. 10.

Etiologické a patogenní mechanizmy mužského hypogonadizmu lze rozdělit do tří hlavních kategorií:

• primární (hypergonadotropní) hypogona­diz­mus způsobený testikulárním selháním
• sekundární (hypogonadotropní) hypo­gonadizmus způsobený nedostačeným uvolňováním hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) a/nebo nedosta­tečná sekrece gonadotropních hormonů (FSH, LH)
• androgenní insenzitivita (rezistence v cí­lo­vém orgánu)

Nejčastější onemocnění spadající do těchto tří kategorií jsou uvedena v tab. 11 (viz rovněž kap. 4 Genetické poruchy u infertilních mužů).

7.2 Hypogonadotropní hypogonadizmus: příčina, diagnostika a terapie

Idiopatický hypogonadotropní hypogona­dizmus (IHH) je definován nízkou hladinou gonadotropinů a pohlavních steroidů při současné absenci funkčních abnormalit hypotalamo-hypofyzárně-gonadální osy [2]. Idiopatický HH se může vyskytovat jako samostatné onemocnění nebo v kombinaci s anosmií/hyposmií (Kallmannův syndrom). Genetické faktory, které mají na svě­domí deficit gonadotropinů, mohou pů­so­bit na úrovni hypotalamu nebo hypofýzy.

Mutace kandidátních genů (vázané na chromozom X nebo autozomální) jsou přítomny přibližně ve 30 % případů vroze­ného HH [2] a před tím, než přistoupíme k asistované reprodukci, se doporučuje provést jejich screening [3].

Příčinou získané formy hypogonado­trop­ního hypogonadizmu může být užívání některých farmak, hormonů a anabolic­kých steroidů a rovněž tumory. V případě podezření na přítomnost tumoru je nutné provést zobrazovací vyšetření (CT nebo MR) v okolí tureckého sedla a kompletní endokrinologické vyšetření.

Poruchu hormonální regulace lze snadno odhalit [4]. Porucha endokrinní funkce vede v důsledku poklesu sekrece FSH a LH k nedostatečné spermatogenezi a sekreci testosteronu. Po vyloučení sekundárních forem onemocnění (způsobených léky, hormony a tumory) závisí volba léčby na skutečnosti, zda je cílem terapie dosáhnout normální hladiny androgenů nebo fertilita.

Normální hladiny androgenů a následného vývoje sekundárních pohlavních znaků (v případě manifestace hypogona­dizmu před pubertou) a eugonadálního stavu lze dosáhnout jen pomocí substituce androgenů. Ke stimulaci tvorby spermií je však nutná léčba lidským choriovým gonadotropinem (hCG) v kombinaci s re­kombinantním FSH nebo močovým FSH nebo lidskými menopauzálními gonadotro­piny (HMG). Ve vzácných případech „fertilních eunuchů“ s dostatečnou produkcí FSH, ale nedostatkem LH, může samotná léčba pomocí hCG umožnit dostatečnou stimulaci tvorby spermií a dosažení normální hladiny testosteronu [5]. Pokud má hypogonadotropní hypogonadizmus původ v hypotalamu, je alternativou k léčbě pomocí hCG pulzní aplikace gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH) [6]. U pa­cientů, u nichž se hypogonadizmus projevil před pubertou a nebyl léčen gonado­tro­piny ani GnRH, může být pro dosažení tvorby spermií nezbytná 1–2 roky trvající terapie. Jakmile partnerka otěhotní, pa­cienti se mohou vrátit k substituci testo­steronem.

7.3 Hypergonadotropní hypogonadizmus: příčina, diagnostika a terapie

Řada onemocnění souvisí s hypogona­do­trop­ním hypogonadizmem (tab. 11, viz také kap. 4 Genetické poruchy u infertilních mužů). Většina onemocnění uvedených v tab. 11 ovlivňuje reprodukční funkci varlete, takže dochází pouze ke zvýšení hladiny FSH. Bylo však prokázáno, že infertilní muži mají vyšší riziko poruchy funkce Leydi­go­vých buněk [7] a muži s Klinefelterovým syndromem mají často vysoké hodnoty LH a v průběhu stárnutí se u nich vyvine hypoandrogenizmus [8]. Dále byl zaznamenán pokles koncentrace testosteronu v krvi po rozsáhlé testikulární biopsii prováděné z důvodu TESE/ICSI, což vyvo­lává otázku o nutnosti dlouhodobého en­do­krinního sledování u těchto pacientů [9].

Po léčbě GnRH analogy nebo po chirurgické kastraci u pacientů s karcinomem prostaty dochází ke vzniku hypogona­dizmu, který má dopad na reprodukční i endokrinní funkci varlete [10].

Při laboratorním vyšetření je hyper­gonadotropní hypogonadizmus diagnostikován na základě vyšší hladiny FSH, nižší hladiny testosteronu v séru a vyšší hladiny LH [3]. Hladinu testosteronu je třeba hodnotit v kontextu koncentrace pohlavního hormonu vážícího globulin (SHBG) v séru. Na základě hladin celkového testosteronu a SHBG lze spočítat hodnoty volného a biologicky dostupného testosteronu (http://www.issam.ch/freetesto.htm).

Vzhledem ke kolísání hodnot během dne se doporučuje odběr krve pro hodnocení hladiny testosteronu provádět před desátou hodinou dopolední. Současná guidelines pro substituční terapii androgenem jsou založena zejména na hladině celkového testosteronu. Existuje obecný konsenzus, že muži s celkovou hladinou testosteronu > 12 nmol/l (350 ng/dl) nevyžadují substituční terapii. A podobně na základě údajů mladších mužů bylo sta­noveno, že pacienti s celkovou hladinou testosteronu v séru < 8 nmol/l (230 ng/dl) budou mít obvykle benefit ze substituce testosteronu. V případě, že se hladina cel­kového testosteronu pohybuje v rozmezí 8–12 nmol/l, je o suplementaci testo­steronem rozhodnuto na základě přítomnosti symptomů.

U obézních mužů může být užitečné měření hladiny celkového testosteronu a SHBG pro kalkulaci volného testosteronu nebo měření volného testosteronu pomocí ekvilibrační dialýzy [11]. Pro klinické užití je k dispozici testosteron ve formě pro in­jekční, perorální i transdermální aplikaci [3]. Nejvhodnější je taková forma, jež udrží hladinu testosteronu v séru co nejblíže fyziologické koncentraci [11–13].

7.4 Závěry a doporučení pro muže s hypogonadizmem

Obecně lze říci, že pacienti s primárním nebo sekundárním hypogonadizmem v kom­binaci s hypoandrogenizmem by měli podstoupit substituční terapii testosteronem.

V současné době máme k dispozici efektivní medikamentózní terapii umožňující mužům s hypogonadotropickým hypo­gonadizmem dosáhnout fertility [4] (stupeň doporučení: A).

8. Kryptorchizmus