Poškození kognitivních funkcí po chemoterapii u pacientů s Hodgkinovým lymfomem – patofyziologie a rizikové faktory

Souhrn

Východiska:
Narušení kognitivních funkcí (poruchy paměti, pozornosti, koncentrace atd.) se vyskytuje po chemoterapii a dalších léčebných postupech u 17–75 % pacientů s různými nádorovými onemocněními a výrazně zhoršuje jejich kvalitu života. Kognitivní deficit spojený s chemoterapií (chemotherapy-related cognitive impairment – CRCI) postihuje pacienty všech věkových skupin. Narušení kognitivních funkcí v souvislosti s chemoterapií bývá obvykle spíše mírné, souvislost s rozvojem demence nebyla potvrzena. Chemoterapie v kombinaci s radioterapií vede k vyléčení 80–90 % pacientů s Hodgkinovým lymfomem.

Cíl:
Tento přehledový článek shrnuje nejčastěji popisované změny v kognitivních funkcích u pacientů s CRCI. Článek se dále zabývá popisem možných patofyziologických mechanizmů, které leží v pozadí uvedených změn a rizikových faktorů, které mohou zvyšovat pravděpodobnost vzniku poškození kognitivních funkcí po chemoterapii u nádorových onemocnění. Zvláštní zřetel přitom bereme na problematiku Hodgkinova lymfomu. Současně se věnujeme neuroprotektivním faktorům a možnostem léčebného ovlivnění narušení kognitivních funkcí po chemoterapii.

Závěr:
Ke změnám dochází především ve schopnosti učení a paměti, rychlosti reakcí, pozornosti a v exekutivních funkcích. Patofyziologické mechanizmy CRCI jsou komplexní a nejsou dosud plně objasněny. Studována je v této souvislosti role přímého neurotoxického působení léčby, anémie, navozený oxidační stres a zánětlivá reakce, genetické faktory a snížení konektivity mozku. CRCI je dále modifikován věkem nemocných a komorbiditami. Zkoumány jsou farmakologické i nefarmakologické možnosti léčby CRCI.

Klíčová slova:
Hodgkinův lymfom – chemoterapie – poškození kognice – rizikové faktory

Úvod

V souvislosti s chemoterapií a dalšími léčebnými postupy, jako je radioterapie, hormonální terapie, operace apod., dochází u pacientů ke změnám kognitivních funkcí (např. paměti, pozornosti, psychomotorického tempa, exekutivních funkcí), které terminologicky nejsou v odborné literatuře dostatečně sjednoceny – napříč výzkumy se setkáváme s různými názvy, jako je chemobrain, chemofog atd. V textu je dále použit termín kognitivní deficit spojený s chemoterapií (chemotherapy-related cognitive impairment – CRCI). CRCI je chápán jako klinicky nebo statisticky významný pokles kognitivních funkcí, který je spojený s léčbou malignity [1]. V publikované literatuře je popsána prevalence CRCI v rozmezí od 17 do 75 % [2,3]. Tyto velké rozdíly v prevalenci jsou dány odlišnou metodologií studií, různorodostí použitých diagnostických metod a kritérií, typem a stadii nádorů, zvoleným způsobem léčby a demografickými charakteristikami pacientů [4,5]. CRCI postihuje pacienty ve všech věkových skupinách a s různým typem nádorového onemocnění [6–8]. Narušení kognitivních funkcí v souvislosti s chemoterapií bývá obvykle spíše mírné [9,10]. Souvislost s rozvojem demence nebyla potvrzena [11], i když zřejmě ojedinělé případy mohou vést až k závažné kognitivní poruše [12].

První linie léčby Hodgkinova lymfomu (HL) umožní vyléčení 80–90 % pacientů [13–15]. Léčba je spojená s vedlejšími účinky, které ovlivňují kvalitu jejich života. Akutní toxicita je známa a dobře zdokumentována v literatuře. Dlouhodobá toxicita (např. kardiální, plicní) a sekundární maligní nádory se vyskytují obvykle za 5–15 let po léčbě [16,17]. Na rozdíl od jiných nádorových onemocnění (např. tumory prsu) je doposud v literatuře velmi málo údajů o narušení kognitivních funkcí po léčbě HL u dospělých pacientů.

Poškození kognitivních funkcí u různých typů nádorových onemocnění

Kognitivní (poznávací) funkce jsou psychické procesy zodpovědné za přijímání, uchovávání, zpracovávání a expresi informací přicházejících z vnitřního i vnějšího prostředí jedince. Jednotlivé poznávací funkce spolu úzce spolupracují, hranice mezi nimi proto nejsou ostré. Nejčastěji bývají vydělovány tyto základní domény – paměť a učení, rozumové schopnosti (inteligence a myšlení), pozornost a soustředění, psychomotorické tempo (např. rychlost reakcí), zrakově-prostorové funkce (např. schopnost orientovat se v prostoru), jazykové funkce (např. plynulost řeči, výbavnost slov) a exekutivní funkce. Paměť dělíme na krátkodobou (vědomá složka paměti, trvá řádově vteřiny, má omezenou kapacitu) a dlouhodobou (uchovává obsahově a logicky zpracované informace), verbální (při zapamatování a vybavování se uplatňují slova) a vizuální (při zapamatování a vybavování se uplatňují zrak a představy). Exekutivní funkce je označení pro širokou skupinu poznávacích procesů, jako je plánování, rozhodování, strategické a abstraktní myšlení, zdůvodňování, integrace a organizace informací, přepínání mezi více úkoly, pracovní paměť (koncept podobný krátkodobé paměti, umožňuje provádět myšlenkové operace) apod. [18].

Poruchy kognitivních funkcí patří mezi nejčastěji hlášené obtíže u onkologicky nemocných během léčby, zejména při chemoterapii. Nejčastěji bývají narušeny především schopnost učení a paměti, rychlost reakcí, pozornost a exekutivní funkce [19]. CRCI je dosud nejvíc prostudována u pacientek s karcinomem prsu – magnetická rezonance mozku prokázala změny v objemu a/nebo v integritě tkáně v různých oblastech mozku, které byly prokazatelné od 1 měsíce do 1 roku po chemo-a/nebo radioterapii [20–25]. Změny v temporálních, parietálních, okcipitálních a cerebelárních oblastech mozku byly ojediněle zachyceny ještě 9,5 roku po léčbě [20,22,25]. V literatuře jsou popsány kognitivní změny i u testikulárních nádorů, kolorektálního karcinomu, ovariálního karcinomu a karcinomu prostaty [26]. Chemoterapie a radioterapie u akutní lymfoblastické leukemie (ALL) může rovněž vést ke změnám kognice [27,28]. Jedinci, kteří v dětství podstoupili radioterapii 24 Gy pro ALL, měli v dospělosti snížený kognitivní status a zejména paměť [29]. V této skupině pacientů Krull et al potvrdili rovněž pokles slovní inteligence [30]. Zimmer et al popsali vliv chemoimunoterapie na CRCI u pacientů s non-Hodgkinovými lymfomy a zjistili, že kognitivní funkce byly sníženy ve srovnání s kontrolní skupinou zdravých jedinců [31]. Ne všechna cytostatika působí na průběh CRCI stejně. Závažnější forma CRCI se vyskytla u pacientů léčených kombinací rituximabu s bendamustinem ve srovnání se skupinou léčenou rituximabem v kombinaci s chemoterapií CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) [32].

Poškození kognitivních funkcí u HL

Pro HL je významná skutečnost, že se vyskytuje především u mladších lidí – me-dián věku při diagnóze je 38 let [32] – a postižení centrálního nervového systému (CNS) vlastním onkologickým procesem se u HL vyskytuje zřídka (0,05 %). V závislosti na klinickém stadiu je současným standardem léčby klasického HL chemoterapie v kombinaci s radioterapií. Pacienti v iniciálním stadiu (klinické stadium I nebo II bez rizikových faktorů) jsou léčeni dvěma cykly chemoterapie ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin) s následnou radioterapií involved field (IF) 20–30 Gy [13]. V intermediárním stadiu (stadium I nebo II s rizikovými faktory) se podávají dva cykly chemoterapie BEACOPP (bleomycin, etoposid, doxorubicin, cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednison), po kterých následují dva cykly ABVD a radioterapie IF 30 Gy [14]. V pokročilém stadiu HL (III, IV) je standardem podání šesti cyklů chemoterapie BEACOPP [15]. U pacientů s HL se velmi často vyskytuje únava po léčbě [33]. Systematická data o poškození kognitivních funkcí u pacientů léčených v dospělosti pro HL chybí. Není rovněž jasné, zda se na kognitivním deficitu může podílet i samotný nádor. Dospělí pacienti léčení v dětství pro HL mají ve srovnání se zdravou populací ve stejné věkové kategorii statisticky vyšší riziko poškození kognitivních funkcí. Byla popsána přetrvávající porucha soustředění, poškození krátkodobé paměti, poškození dlouhodobé paměti, porucha pracovní paměti, zpomalená výbavnost slov, porucha plynulého vyjádření. Magnetická rezonance mozku odhalila leukoencefalopatii u 53 % přežívajících a 37 % z nich mělo známky cerebrovaskulárního poškození [34].

Patofyziologie CRCI a rizikové faktory

Mechanizmus vzniku CRCI není dosud dostatečně objasněn a je nadále předmětem vědeckého zkoumání. Předpokládá se, že vznik CRCI podmiňuje celá řada faktorů spojených s léčbou. Mezi nejčastěji zvažované příčiny patří přímé neurotoxické poškození, oxidační stres [35–37], zánětlivá reakce [38], genetické faktory [39] a chemoterapií způsobená anémie [40]. Tyto patologické procesy mohou vést ke snížení konektivity mozku, které se promítá do narušení úrovně kognitivního výkonu [41,42]. Míra CRCI pak může být dále modifikována věkem nemocných a případnými psychiatrickými komorbiditami.

Přímý toxický vliv cytostatik

Některá cytostatika, např. bleomycin, pronikají přes hematoencefalickou bariéru a mohou tak mít přímý toxický vliv na mozek a jeho funkce [43]. Cytostatika, která proniknou do mozku, mohou zabraňovat regeneraci nervové tkáně a mít škodlivý vliv na zrání neuronů, a to zejména v oblasti hipokampu a subkortikálně v bílé hmotě [44], dále mohou vyvolat zánět nebo způsobit poruchu neurotransmiterů [45]. Podle Seigerse et al [46] z pozorovaných účinků cytostatik lze jen velmi obtížně rozhodnout, zda jsou tyto účinky vyvolány přímým, či nepřímým mechanizmem. Ne všechna cytostatika, u kterých byl zjištěn negativní vliv na kognitivní funkce (např. doxorubicin), procházejí hematoencefalickou bariérou. Délka chemoterapie a vysoké dávky cytostatik rovněž ovlivňují vznik a závažnost CRCI.

Oxidační stres a cytokiny

Na mozkovou tkáň působí cytostatika i pomocí tzv. nepřímých mechanizmů. Mezi tyto mechanizmy patří oxidační stres, který je považován za původce řady neurodegenerativních onemocnění (např. Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, vaskulární demence). Za výskyt oxidačního stresu jsou odpovědné reaktivní formy kyslíku (ROS), které vznikají mimo jiné i působením některých chemoterapeutik, která neprocházejí hematoencefalickou bariérou [37]. ROS periferně aktivují cytokin TNF-α, který prochází hematoencefalickou bariérou. TNF-α v mozku následně vyvolává oxidační stres. Působením oxidačního stresu může v buňkách dojít k narušení propustnosti membrány mitochondrií. Membrána se stává propustnou v případě převahy proapoptických proteinů (Bax, Bad) nad antiapoptickými proteiny (Bcl-2, Bcl-XL). Pokud je membrána mitochondrií narušena, dochází k uvolnění cytochromu C, Diablo proteinu a dalších proteinů do cytozolu, a tyto proteiny zahájí aktivaci iniciačních kaspáz (cystein proteáz). Následně dochází ke spuštění kaspázové kaskády, která vede až k apoptóze buňky [37,47,48]. Zvýšená hladina TNF-α se kromě vzniku oxidačního stresu podílí, společně se změnou hladin dalších cytokinů, i na vzniku zánětu mozkové tkáně [49], který může následně vést k poškození bílé mozkové hmoty. U žen s rakovinou prsu léčených chemoterapií byla zjištěna vyšší hladina prozánětlivého cytokinu interleukinu-6 (IL-6), solubilního receptoru II pro tumor nekrotizující faktor sTNF-RII, C reaktivního proteinu (CRP) a antagonisty IL-1 receptoru IL-1ra. Vyšší hladiny těchto látek korelovaly se změnou metabolizmu v levém mediálním frontálním kortexu a v pravé laterální oblasti přední temporální kůry. Změny metabolizmu v uvedených oblastech pak opět korelovaly se subjektivními stížnostmi na poruchy paměti u takto léčených žen. Vyšší hladina TNF-α a nižší hladina IL-6 koreluje s úbytkem v objemu hipokampu [50] a je spojována se zhoršením paměti u žen po léčbě karcinomu prsu [51]. Přestože podíl prozánětlivých cytokinů na vzniku CRCI se zdá být více než zřejmý, zůstává dosud ne zcela vyřešena otázka přestupu cytokinů přes hematoencefalickou bariéru. U některých cytokinů (např. TNF-α) byl aktivní přechod přes hematoencefalickou bariéru prokázán [52]. Existují však i alternativní vysvětlení, jak může docházet ke změnám obsahu cytokinů v mozku. První možností je, že cytokiny nacházející se na periferii stimulují uvolňování cytokinů v CNS. Ke stimulaci dochází skrze aferentní bloudivý nerv, který přenáší signály do příslušných oblastí mozku, tj. do viscerosenzitivního jádra a hypothalamu [53,54]. Změna v cytokinech CNS pak může aktivovat změnu v neurotransmiterech, které jsou posléze přímo odpovědné za deficit kognitivních funkcí [55]. Druhou možností je narušení samotné fyzické struktury či funkce bariéry cytostatiky, čímž je umožněn pasivní přechod zánětlivých imunokompetentních buněk do mozkové tkáně [38,55].

Genetické faktory

Roli v rozvoji CRCI může hrát především přítomnost apoliproteinu E4 (APOE) a genu katechol-O-metyl-transferázy (COMT), které jsou spojeny s poklesem kognitivních funkcí ve stáří. APOE je glykoprotein, který je odpovědný za příjem, transport a distribuci lipidů, hraje roli v reparaci neuronů a zvyšuje neuroplasticitu po poranění mozku [56]. U pacientů léčených chemoterapií s alespoň jednou alelou E4 byla signifikantně horší vizuální paměť, prostorové schopnosti a psychomotorické tempo oproti skupině pacientů, která touto alelou nedisponovala [57]. Gen COMT je spojený s častým jednonukleotidovým polymorfizmem (rs4580) na pozici 158 (Val158Met) a vyskytuje se tak ve dvou základních variantách Val a Met, které vykazují odlišnou aktivitu enzymu COMT. Tento enzym hraje důležitou roli v regulaci hladin synaptického dopaminu a nositelé Val varianty katabolizují dopamin 4× více nežli nositelé varianty Met. Dopamin se podílí na kognitivních funkcích, a proto není překvapivé, že pacienti s variantou Val léčení chemoterapií podávají horší výsledky v testech pozornosti, v plynulosti řeči a v motorickém tempu v porovnání s nositeli varianty Met [58].

Vliv anémie

Souvislost mezi anémií po chemoterapii a poruchami kognitivních funkcí u pacientů s nádorem je rozporuplná. Jacobsen et al [59] a Vearncombe et al [60] zjistili u anemických pacientů po chemoterapii signifikantní redukci kognitivních funkcí, naproti tomu Iconomou et al [61] vztah mezi kognitivními funkcemi a hladinou hemoglobinu nepotvrdili. Nicméně je vhodné doplnit, že k měření kognitivních funkcí autoři použili pouze screeningový test MMSE (Mini-Mental State Examination), který není k jemným kognitivním poruchám dostatečně citlivý a neobsahuje úlohy určené k měření exekutivních funkcí.

Snížení funkční konektivity mozku

Mozek si dnes představujeme jako hustě propojený systém. Míru tohoto propojení pak odrážejí parametry funkční konektivity, která odkazuje k míře synchronizace (korelace) EEG nebo fMRI biosignálu mezi dvěma a více oblastmi. Funkční konektivitu můžeme hodnotit jak v celém mozku, tak uvnitř jeho jednotlivých funkčně specializovaných sítí. Kognitivní poruchy mohou být způsobeny změnami v jedné z hlavních sítí, kterou označujeme jako defaultní mód mozku (default mode network – DMN). Zahrnuje oblasti, které jsou aktivní, když je člověk v klidovém stavu a není exponován nějakému specifickému kognitivnímu úkolu. Anatomicky zahrnuje DMN precuneus a posteriorní cingulum, mediální oblast prefrontálního kortexu, mediální temporální lalok a laterální parietální oblasti mozku. Tato síť, primárně zaměřená na interní mentální procesy, se podílí na učení a paměti, vybavování vzpomínek z autobiografické paměti, na vyhledávání, sebekontrole a monitorování. V důsledku stárnutí a při neurodegenerativních onemocněních dochází ke snížení konektivity DMN. Snížení konektivity DMN bylo dokumentováno u žen s rakovinou prsu, které byly léčeny chemoterapií [62,63]. Změny v konektivitě DMN mohou být podle těchto studií podkladem kognitivních poruch, na které si stěžovaly samotné pacientky. Autoři studií se proto domnívají, že narušení DMN může pomoci vysvětlit dlouhodobé kognitivní obtíže u těchto osob a že toto narušení je důležitým biomarkerem pro rozpoznání CRCI.

Věk

Jedním z nejrizikovějších faktorů pro vznik a prognózu CRCI je věk pacienta. Starší osoby jsou vznikem CRCI více ohroženy [64]. Velké množství předpokládaných mechanizmů vzniku CRCI zahrnuje procesy, ke kterým dochází přirozeně ve stáří. Stárnutí je spojeno se zvýšenou aktivitou prozánětlivých cytokinů a s vyšším výskytem oxidačního stresu. Ve stáří dále dochází k přirozenému snižování hladiny hormonů, přičemž snížení estrogenu a progesteronu má negativní vliv na pozornost, učení a paměť. U žen tak na kognitivní funkce nepříznivě působí menopauza. Se zvyšujícím se věkem dochází též ke snížení konektivity DMN [65,66]. Z tohoto pohledu by bylo možné vnímat chemoterapií navozený kognitivní deficit jako akceleraci procesu stárnutí mozku.

Komorbidity

Dalším rizikovým faktorem, který je také často spojen právě se stářím, jsou komorbidity. Z psychických nemocí mohou průběh CRCI zhoršovat zejména poruchy nálady (deprese), úzkostné poruchy a posttraumatická stresová porucha. Z fyzických onemocnění představují riziko zejména nejrůznější vaskulární poruchy, předchozí mozková traumata, jiná onemocnění CNS (např. epilepsie), operace a jejich důsledky. Riziko vážnějšího průběhu CRCI přináší kombinace chemoterapie s dalšími léčebnými postupy, např. hormonální terapií, biologickou léčbou [67–71].

Neuroprotektivní faktory rozvoje CRCI

Mezi biologicky dané neuroprotektivní faktory patří nosičství alely Met na neurotrofinu BDNF (brain-derived neurotrophic factor). BDNF se podílí na neurogenezi, neuronálním přežití a neuroplasticitě mozku a je zvýšeně exprimovaný především v prefrontálním kortexu a hipokampu. Genotyp Met/Met je spojen s nižším rizikem rozvoje kognitivní poruchy. Pacientky s CRCI po léčbě karcinomu prsu, které disponovaly alespoň jednou alelou Met, měly menší pravděpodobnost narušení verbálního toku slov a schopnosti multitaskingu v porovnání s Val/Val homozygoty [72]. Dalším možným a dosud ne zcela potvrzeným neuroprotektivním faktorem může být cytokin IL-4, který u pacientů po chemoterapii zlepšuje rychlost psychomotorických reakcí, exekutivní funkce a schopnost učení [73]. Protektivní význam má rovněž premorbidní stav, především úroveň rozvinutosti kognitivních funkcí. Protektivně tak působí vyšší premorbidní inteligence, vyšší vzdělání, intelektuálně náročné zaměstnání (práce v oblasti matematiky, vědy a financí) a obecně stimulace kognitivních funkcí [8]. Je to tzv. kognitivní rezerva, která umožňuje funkční zachování kognitivních funkcí i přes nepříznivý neurotoxický vliv [74].

Možnosti léčebného ovlivnění CRCI

Mechanizmus vzniku CRCI není dosud plně objasněn, proto není k dispozici ani žádná jednoznačně potvrzená kauzální účinná léčba, která by vzniku CRCI buď zcela zabraňovala, nebo jej alespoň podstatně snižovala. Výzkum se tradičně zaměřuje na dvě základní léčebné možnosti, a to farmakologické a nefarmakologické intervence. Nově se pak na animálních modelech zkouší i léčba založená na transplantaci neuronů.

Farmakologická léčba je buď cílená na předpokládaný patofyziologický proces, který stojí v pozadí vzniku poruchy CRCI, nebo je vybrána na základě jejich účinku u jiných kognitivních poruch. K prvnímu typu farmakologické léčby patří podávání erytropoetinu při anémii, která se spolupodílí na vzniku CRCI. Výsledky studií vlivu erytropoetinu u CRCI však nejsou jednoznačné a zahrnují jak práce dokumentující signifikantní zlepšení kognice [75,76], tak studie, které účinek erytropoetinu na zlepšení kognitivních funkcí nepotvrdily [61,77].

Fluoxetin je antidepresivum ze skupiny SSRI zvyšující hladinu serotoninu v mozku. Podobně jako další SSRI antidepresiva, také fluoxetin stimuluje neuroplasticitu i neurogenezi, a proto by mohl být efektivní i v indikaci CRCI. Studie prováděné na animálních modelech tuto domněnku potvrzují a uvádějí, že současné podávání fluoxetinu při léčbě maligních nádorů léčených 5-fluorouracilem má pozitivní vliv na kognitivní funkce [78,79]. Lyons et al přitom zdůrazňují, že fluoxetin nefunguje jako přípravek léčebný, ale preventivní, neboť podávání fluoxetinu po skončení léčby již nevedlo k žádnému zlepšení [79]. Byl pozorován pozitivní vliv fluoxetinu i při léčbě metotrexátem. Naděje, které by výsledky těchto výzkumů mohly vzbuzovat, však tlumí Shapovalov et al, kteří upozorňují, že podávání fluoxetinu myším s modelem karcinomu prsu vedlo u těchto zvířat ke zvýšení počtu metastáz na mozku [80].

V souvislosti s CRCI se zkoušela také psychostimulancia, jako jsou modafinil [81,82], dexmetylfenidát a metylfenidát [83]. Z uvedených stimulancií vykazoval nejlepší výsledky lék modafinil. U heterogenní skupiny pacientů s pokročilou rakovinou došlo oproti skupině léčené placebem ke zvýšení úrovně pozornosti a psychomotorického tempa [82]. Kohli et al [81] zjistili u pacientek s karcinomem prsu kromě zlepšení výše uvedených kognitivních funkcí i zlepšení paměťových schopností.

K druhému typu farmakologické léčby řadíme donepezil, inhibitor cholinesterázy, který zlepšil učení a paměť na animálních modelech s kognitivním poškozením po podání metotrexátu a 5-fluorouracilu [84]. U pacientek s karcinomem prsu a CRCI po chemoterapii podání donepezilu zlepšilo verbální učení a paměť [85].

Mezi nefarmakologickou léčbu můžeme zařadit programy kognitivní rehabilitace, fyzikální cvičení, pobyt v přírodě, vhodnou stravu a její doplňky. Programy kognitivní rehabilitace pro osoby s CRCI se zpravidla skládají z tréninku kognitivních schopností, nácviku vhodných kompenzačních mechanizmů (např. minimalizování distrakcí, plánování a předjímání), edukace, sociální podpory. Fyzická cvičení zlepšují exekutivní funkce. Zimmer et al [86] uvádějí dva možné mechanizmy, které mohou být odpovědné za zlepšení exekutivních funkcí prostřednictvím cvičení. Jde o sekreci specifických neuromodulátorů, jako je dopamin, který hraje roli v regulaci aktivity prefrontálního kortexu. Cvičením se rovněž vytváří laktát, který může zlepšovat metabolizmus neuronů.

Aktuálně probíhající studie se zaměřují v souvislosti s CRCI i na výzkum vlivu aerobních cvičení a pohybových aktivit asijského původu (jóga, tai-či apod.). Aerobní pohybová aktivita zvyšuje výskyt neurotropických a neuroprotektivních faktorů, např. BDNF. Pozitivní vliv aerobního cvičení na CRCI prokazují výzkumy na animálních modelech. Účinnost aerobního cvičení u lidí s CRCI není dosud známa a k jejímu objasnění jsou potřeba další výzkumy [87]. Studie o vlivu výživových doplňků na CRCI přináší kontroverzní výsledky.

K nejnověji a zatím pouze na experimentální úrovni zkoumaným metodám léčby CRCI patří transplantace buněk do poškozených částí mozku. Transplantace lidských neurálních kmenových buněk do mozku hlodavců přinesla zlepšení v hipokampálním typu paměti. Toto zlepšení bylo spojeno se snížením zánětu a s podporou větvení (arborizace) neuronálních dendritů v cílové oblasti. Autoři výzkumu věří, že se jim podařilo prokázat, že transplantace neuronálních kmenových buněk může zabránit škodlivým důsledkům vyplývajícím z léčby chemoterapií [88]. Tento typ výzkumů však probíhá v současnosti výhradně na animálních modelech a v nejbližší budoucnosti nelze očekávat, že by tyto metody mohly významným způsobem ovlivnit léčbu CRCI v klinické praxi.

Závěr

Narušení kognitivních funkcí po chemoterapii a u nádorových onemocnění vč. HL je časté a má dopad na kvalitu života významné části léčených pacientů. Patofyziologické mechanizmy CRCI jsou komplexní a nejsou dosud plně objasněny. Studována je v této souvislosti role přímého neurotoxického působení léčby, anémie, navozený oxidační stres a zánětlivá reakce, genetické faktory a snížení konektivity mozku. CRCI je dále modifikován věkem nemocných a komorbiditami. Čím podrobněji budou známé patofyziologické procesy CRCI, tím otevřenější bude cesta k omezení jejich nepříznivého vlivu na kognitivní funkce.

Projekt vznikl s podporou grantu AZV MZ ČR 16-29857A a projektu „Udržitelnost pro Národní ústav duševního zdraví“, č. LO1611, za finanční podpory MŠMT v rámci Národního programu udržitelnosti I (NPU I).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. 

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Obdrženo: 29. 9. 2016

Přijato: 12. 2. 2017

Mgr. et Mgr. Dan Fayette

Národní ústav duševního zdraví

Topolová 748

250 67 Klecany

e-mail: dan.fayette@nudz.cz