Nesúlad medzi glykémiami a HbA1c – je možné vysvetlenie podľa biokinetického modelu glykácie?

Souhrn

Podľa biokinetického modelu glykácie hemoglobínu nedávne hyperglykemické epizódy majú väčší vplyv na hladinu HbA_1c ako tie, ktoré boli dávnejšie. V prvej časti práce sú prezentované výpočty pre modely sa stálou glyk­émiou a pre 24 a 60 dní trvajúce hyperglykemické epizódy, ktoré sa odohrali v rôznom období pred stanovením HbA_1c. V druhej časti je analýza nesúladu medzi glykémiami a HbA_1c vyjadreného glykačnou medzerou a glykačným indexom u 158 chorých s diabetes mellitus. Rozdiely v hladine HbA_1c počítané podľa časového rozloženia hyperglykemických epizód podľa biokinetického modelu môžu byť v pozadí nesúladu medzi glykémiami a HbA_1c.

Klíčová slova:

biokinetický model – diabetes mellitus – glykačný index – glykačná medzera – HbA1c

Úvod

Nesúlad medzi glykémiami a hodnotou HbA_1c je v praktickej diabetológii častý problém a my sme sa tomu venovali už v období, keď neboli k dispozícii moderné validované metódy na stanovenie glykovaného hemoglobínu [1,2] a ani domáce monitorovanie glyk­émií nebolo bežné (Continuous Glucose Monitoring System – CGMS a flash monitoring v tomto období neexistoval). Aj dnes platnou základnou myšlienkou bolo, že HbA_1c odráža glykémie posledných týždňov v integrovanej podobe a jeho hodnota nemusí byť v súlade s aktuálnou, rýchlo sa meniacou glyk­émiou. Náš názor sme potvrdili korelačnou analýzou medzi jednotlivými glykémiami, priemerom z glyk­emic­kých profilov a údajov chorých, u ktorých sme mali k dispozícii viac hodnôt glykémií (tab. 1). Druhým závažným zistením bolo, že chronickými komplikáciami boli najviac ohrození tí diabetici, ktorí mali relatívne dobré glykémie (merané v diabetologickej ambulancii) a vysoký HbA_1c. To znamená, že pri nesúlade treba viac veriť hodnote HbA_1c a menej glykémiám. Na tom nič nemení ani to, že kritériá dobrej a zlej kompenzácie boli v tom období menej prísne ako teraz. Ak sa však nesúlad opakuje a nezodpovedá klinickému stavu vyšetreného, je potrebné komunikovať s odborníkom a vylúčiť rušivé momenty, ktoré môžu skresliť hodnotu HbA_1c [3], tab. 2. Napriek tomu ostáva pomerne veľký počet chorých, u ktorých nesúlad glykémie a HbA_1c nemá žiadne logické vysvetlenie. Nesúlad medzi očakávanou a skutočnou hodnotou HbA_1c sa môže vyjadriť ako glykačná medzera v mmol/mol (glycation gap) alebo ako glykačný index (Glycation Index – GI), čo je pomer týchto dvoch hodnôt [4–9].

Ciele práce

V prvej časti práce sú uvedené teoretické výpočty hodnôt HbA_1c podľa biokinetického modelu pre stále glykémie a pre hyperglykemické epizódy, ktoré sa odohrali v rôznom čase pred meraním HbA_1c.

Cieľom druhej časti našej práce bolo hodnotenie nesúladu medzi glykémiami a HbA_1c pomocou „glykačného indexu“ (GI) u chorých s diabetes mellitus liečených a vyšetrených v bežných ambulantných podmienkach a analýza glykačného indexu na základe biokinetického modelu glykácie.

Metódy (časť 1) - biokinetický model klykácie hemoglobínu

Zmenu v názore, že HbA_1c odráža glykémie za uplynulých 4 mesiacov rovnomerne, priniesla modelová štúdia Beacha z roku 1979 [10]. Biokinetický model vychádza z toho, že kinetika väzby glukózy na hemoglobín je reakcia prvého rádu (závisí od glykémie) a kinetika prežívania červených krviniek je reakcia nultého rádu (jej rýchlosť je stála). Na základe týchto údajov Beach vytvoril rovnice medzi stálou glykémiou a HbA_1c {1} a medzi rôznymi hyperglykemickými epizódami, ktoré sa odohrali v rôznom časovom období pred meraním HbA_1c {2}. Validita modelu bola neskôr potvrdená s úpravou rýchlostnej konštanty väzby glukózy na hemoglobín [11–14].

Rovnice biokinetického modelu

Výsledky (časť 1)

Na grafe 1 je znázornená závislosť HbA_1c od stálej glykémie v rozmedzí 5–25 mmol/l a v tab. 3 sú výpočty podľa rovnice {1} pre stále glykémie 6–8 mmol/l a pre modely 24-dňových hyperglykemických epizód, ktoré sa odohrali tesne pred meraním HbA_1c a dávnejšie (glykémie 10, 15 a 20 mmol/l oproti 5 mmol/l (obr. 1).

Na obr. 2 sú zrkadlové modely. Obidva modelovaní chorí mali dlho vysoké glykémie (60 dní 10 mmol/l) a 60 dní polovicu (5 mmol/l), len u jedného to bolo nedávno, u druhého dávno. V prvom prípade je hladina HbA_1c podľa rovnice {2} 9,19 % (77,0 mmol/mol) a v druhom 6,63 (49,0 mmol/mol) Rozdiel medzi nimi je 2,56 % (28 mmol/mol) a glykačný index oproti HbA_1c počítaného z priemernej glykémie 7,5 mol/l (7,92 %; 63,1 mmol/mol) 1,16 a 0,84.

Súbor vyšetrených a metódy (časť 2)

Súbor tvorilo 158 chorých s diabetes mellitus liečených v diabetologickej ambulancii (67 mužov, 91 žien) vo veku 20–89 rokov (priemer 65 rokov). 37 z nich malo diabetes mellitus 1. typu a 121 diabetes mellitus 2. typu. Údaje pochádzajú z doby sledovania jednotlivcov od 1 do 4,2 roka (v priemere 2,57 roka). Pri prepočte na jeden rok sledovania pacientov bolo vykonaných v priemere 4,2 stanovení glykémie u jedného pacienta (min. 1; max. 9). Priemerná hodnota glykémie vypočítaná z priemerov glykémií u jednotlivcov počas ich sledovania bola 8,70 ± 2,25 mmol/l (min. 4,56; max. 19,03). Pri prepočte na 1 rok sledovania pacientov bolo vykonaných v priemere 1,51 meraní hladiny HbA_1c u jedného pacienta (min. 0,25; max. 4,81). Priemerná hodnota HbA_1c vypočítaná z priemerov jednotlivcov počas ich sledovania bola 8,30 ± 1,45 % (min. 4,75; max. 12,44) v jednotkách DCCT a 67,2 ± 15,9 mmol/mol (min. 28,7 mmol/mol; max. 112,5 mmol/mol) v jednotkách IFCC.

HbA_1c bol počítaný z hodnôt glykémií na základe rovnice {1} a glykačný index (GI) ako pomer počítanej a skutočnej hodnoty HbA_1c. Za „súlad“ sme považovali hodnotu GI medzi 0,95–1,05, hodnoty < 0,95 sme nazvali ako „nízke“ a > 1,05 ako „vysoké“.

Výsledky (časť 2)

Väčšina výsledkov (viac ako polovica) GI bola v oblasti „nízky GI“, menej bolo vo oblastiach „súlad“ a „vysoký GI“ (tab. 4). Následne sme analyzovali hodnoty glyk­émie a merané hodnoty HbA_1c v jednotlivých skupinách podľa hodnoty glykačného indexu podľa priemernej glykémie vyšetrených (graf 2). Najvyššie hodnoty glykémie mali chorí s nízkym GI, najnižšie s vysokým GI. Rozdiely sú signifikantné na úrovni p < 0,001 medzi vysokým GI a nízkym GI a na úrovni p = 0,151 medzi „súladom“ a „vysokým GI“.

Rozloženie hodnôt GI podľa priemernej glykémie vyšetrených uvádza tab. 5. Z výsledkov je zrejmé, že nesúlad medzi glykémiami a hodnotou HbA_1c vyjadrený ako glykačný index (GI) je výrazný pri glykémiách > 7 mmol/l. Rozptyl hodnôt je však široký aj v tejto skupine a len menej ako jedna tretina má súlad medzi počítanou a skutočnou hodnotou HbA_1c. Pri vyšších glykémiách je výrazný posun smerom k nízkemu GI.

Korelačná analýza súvislostí medzi počítanou a skutočnou hodnotou HbA_1c je uvedená v tab. 6 a na grafe 3. Priebeh regresnej priamky pre skupinu so súladom GI je prakticky totožný s teoretickou, priamka pre nízky, resp. vysoký GI sa od teoretickej výrazne líši.

Diskusia a záver

Ukazovatele ako glykačná medzera a glykačný index a ich súvislosť s rozvojom chronických komplikácii diabetes mellitus sú užitočné z praktického hľadiska, ale nedávajú žiadne vysvetlenie podstaty diskordancie medzi glykémiami a HbA_1c. V minulosti bolo možné nesúlad interpretovať tak, že glykémie sú len momentky a HbA_1c poskytuje retrospektívny integrovaný obraz o glykemickej kompenzovanosti chorého s diabetes mellitus. Zavedením kontinuálneho monitorovania glykémie a ukazovateľov ako sú time in range (TIR), time above range (TAR) a time below range (TBR) sa situácia zmenila [15]. Návrat k biokinetickému modelu glykémie, ktorý v zjednodušenej forme tvrdí, že nedávne hyperglykémie majú na hladinu HbA_1c väčší vplyv ako tie, ktoré sa odohrali dávnejšie, je preto opodstatnený (obr. 3).

V prvej polovici našej práce sme ukázali možné modelované rozdiely v hladine HbA_1c pri dlhodobých (24 a 60 dní) hyperglykemických epizódach v rôznom období pred meraním HbA_1c. Rozdiely sú pomerne veľké, čo potvrdzuje náš názor, že vzťah glykémií a HbA_1c nie je lineárny. Na druhej strane tieto modely sú vzdialené od skutočných situácií u chorých s diabetes mellitus. Preto sme analyzovali glykačnú medzeru a glykačný index na základe údajov z bežnej diabetologickej praxe a zistili sme, že pri pomerne prísnych kritériách (GI 0,95–1,00) len 19 % chorých má súlad medzi glykémiami a HbA_1c, o niečo viac má vyšší HbA_1c, ako by sme očakávali z výpočtu priemeru glykémií, a až 60 % má nižší HbA_1c, ako by sa dalo očakávať z glykémií. Z aspektu biokinetického modelu to môže znamenať to, že chorí s vysokým GI mali nedávne hyperglykémie a s nízkym dávne. Rozbor hodnôt GI podľa glykémie a korelačná analýza závislosti HbA_1c od glykémií však tento teoretický predpoklad nepotvrdzuje. Pri nižších glykémiách je pomer GI > 1,05 a < 0,95 opačný ako pri vyšších a hodnoty regresných rovníc pri nízkych a vysokých hodnotách GI sa líšia od modelu pri stálych glykémiách a od regresnej rovnice pri súladu medzi glykémiami a HbA_1c.

Biokinetický model je založený na údajoch, ktoré predpokladajú konštantnú kinetickú konštantu väzby glukózy na hemoglobín a stálu životnosť červených krviniek a je pri splnení týchto atribútov správny. Model však nepočíta s rušivými faktormi (skupina „nie celkom objasnených činiteľov“, tab. 2), ktoré pri hyperglykémii môžu skresliť vzťah glykémií a HbA_1c. Patrí sem enzýmová deglykácia hemoglobínu, skrátená životnosť červených krviniek pri zle kompenzovanom diabete, odstránenie vezikul zo starších červených krviniek, a tým strata HbA_1c a iné [16–21]. Naše pozorovania nevylučujú tieto hypotetické možnosti, a preto na odpoveď otvorených otázok pripravujeme medzinárodný projekt s analýzou relevantných údajov veľkého počtu chorých s diabetes mellitus.

Prácu venujeme pamiatke RNDr. Eugena Futáša, CSc. (1943 – 2003), ktorý pred mnohými rokmi vypracoval počítačový program pre aplikáciu biokinetického modelu. Takisto ďakujeme jeho synovi Tomášovi za pomoc pri obnovení počítačového programu biokinetického modelu glykácie hemoglobínu. Poďakovanie patrí aj MUDr. Daniele Kuzmovej, ktorá nám pred mnohými rokmi výrazne pomáhala pochopiť správnu interpretáciu HbA_1c v diabetologickej praxi.

 doc. MUDr. Oliver Rácz, CSc.

olliracz@gmail.com

www.patfyz.medic.upjs.sk

Doručené do redakcie | Received 29. 3. 2021

Prijaté po recenzii | Accepted 14. 4. 2021