Embolizační ischemické cévní mozkové příhody z neurčeného zdroje – ESUS: 2. část

V první části článku, která byla publikována v CMP Journal 2/2019, jsme se podrobně zabývali problematikou kryptogenních ischemických cévních mozkových příhod (iCMP) a současně jsme si představili koncept embolizačních iCMP z neurčeného zdroje – ESUS. V závěru první části článku byla shrnuta aktuální strategie sekundární prevence u pacientů s kryptogenní iCMP a byly také zmíněny dvě velké randomizované mezinárodní klinické studie, které měly za cíl srovnat účinnost a bezpečnost přímých antikoagulancií oproti kyselině acetylsalicylové (ASA) v prevenci recidivy iktu u pacientů s kryptogenní iCMP splňujících kritéria ESUS (1–2).

Koncem roku 2017 došlo k ukončení studie NAVIGATE ESUS (1) a v roce 2018 pak studie RE-SPECT ESUS (2). Koncem roku 2018 a v roce 2019 byly oficiálně publikovány hlavní výsledky obou studií následované uveřejněním výsledků několika subanalýz vybraných skupin pacientů. V následujícím textu vás seznámíme s výsledky obou studií a jejich významem pro klinickou praxi.

Studie NAVIGATE ESUS

Nejprve se budeme věnovat studii NAVIGATE ESUS, jejíž výsledky byly uveřejněny jako první. Bylo do ní zařazeno celkem 7213 pacientů v 459 centrech v 31 zemích v období od prosince 2014 do září 2017 (3). Pacienti museli splnit kritéria ESUS a museli být starší 49 let, přičemž pacienti ve věku 50–59 let museli mít navíc jeden z vaskulárních rizikových faktorů (hypertenze, diabetes, předchozí iCMP, kouření nebo srdeční selhání) (3). Pro vyloučení kardioembolizace byl nutný minimálně 20 hodin trvající holterovské EKG monitorování a dále TTE (transthorakální echokardiogram) nebo TEE (transezofageální echokardiogram). V případě zjištění foramen ovale patens (PFO) mohli být zařazeni pouze pacienti, u kterých nebyl plánován jeho uzávěr. Mezi hlavní vylučovací kritéria patřily indikace a kontraindikace antikoagulační terapie a významné funkční následky po iktu (mRS ³  4 při zařazení).

Pacienti byli randomizováni buď pro terapii rivaroxabanem (RVX, 15 mg 1x denně), nebo kyselinou acetylsalicylovou (ASA) v dávce 100 mg denně. Primární výsledek účinnosti byl definován jako první recidiva iktu (včetně ischemického, hemoragického a neurčeného) a systémové embolizace (SE). Primární bezpečnostní výsledek byl definován jako jakékoliv závažné krvácení dle kritérií Mezinárodní společnosti pro krvácení a hemostázu (ISTH) (4).

Studie byla předčasně ukončena 5. října 2017 na základě výsledků druhé interim analýzy, která ukázala excesivní riziko krvácení u pacientů užívajících RVX při absenci snížení rizika recidivy iktu a současně při odhadované nízké pravděpodobnosti průkazu prospěchu RVX v případě plánovaného dokončení studie. V okamžiku ukončení studie byl medián sledování pacientů 11 měsíců (rozpětí 1–33 měsíců).

Recidiva iktu nebo SE se vyskytla u 172 pacientů na RVX (5,1 % ročně) a u 160 pacientů na ASA (4,1 % ročně) (p = 0.52) (viz tab. 1 a graf na obr. 1). Recidivu iCMP utrpělo 158 pacientů na RVX a 156 pacientů na ASA (Tabulka 1). Závažné krvácení utrpělo 62 pacientů na RVX (1,8 % ročně) a 23 pacientů na ASA (0,7 % ročně) (p < 0,001) (viz graf na obr. 2). Také počet život ohrožujících, fatálních krvácení a mozkových krvácení byl významně vyšší ve skupině pacientů užívajících RVX (viz tab. 1).

Hlavní výsledky studie NAVIGATE ESUS neprokázaly prospěch RVX v dávce 15 mg denně vůči ASA 100 mg denně v sekundární prevenci CMP a SE u pacientů s ESUS. Pacienti užívající RVX významně častěji utrpěli závažné krvácení včetně život ohrožujícího, fatálního a intrakraniálního ve srovnání s ASA. Z těchto důvodů byla také studie předčasně ukončena (3).

První subanalýza studie NAVIGATE ESUS byla uveřejněna ještě v roce 2018 a týkala se pacientů s diagnostikovaným PFO při zařazení do studie. PFO bylo zaznamenáno celkem u 7,4 % pacientů, přičemž nebyl zjištěn významný rozdíl v počtu recidiv iktu mezi pacienty s PFO a bez PFO a současně v počtu recidiv iCMP mezi pacienty s PFO na ASA nebo RVX (5). 

V roce 2019 byla publikována subanalýza pacientů s aterosklerotickými (AS) pláty v karotickém řečišti a s nevýznamnými stenózami (do 50 %) (6). Analyzováno bylo celkem 2905 (40 %) pacientů s AS pláty a 490 (11 %) pacientů se stenózami karotid. V obou analyzovaných podskupinách nebyl signifikantní rozdíl v počtu recidiv iCMP. U pacientů s AS pláty, kteří užívali RVX, byl významně vyšší počet závažných krvácení. Pacienti s AS pláty měli častěji plát přítomný ve stejném povodí jako kvalifikující iCMP ve srovnání s druhostranným karotickým řečištěm. Současně byl pozorován silný trend častějších recidiv iCMP u pacientů s AS pláty ve srovnání s pacienty bez dokumentované AS. Tyto výsledky podporují předpokládaný význam nestenozujících AS plátů v etiologii ESUS (6).

Další subanalýza se zaměřila na pacienty, kteří podstoupili při zařazení do studie TEE. Jednalo se 1382 pacientů, kteří podstoupili TEE (19 %). 29 % z nich mělo detekovány AS změny ascendentní aorty a aortálního oblouku (AAA) a 8 % pacientů tzv. komplexní AAA (AS pláty ³ 4 mm, ulcerace AS plátů nebo mobilní tromby) (5). Ačkoliv pacienti s AAA byli významně starší a měli častěji diabetes mellitus (DM), nebyl zjištěn rozdíl v ročním počtu recidiv iCMP mezi pacienty s komplexním AAA, AAA a pacienty bez přítomnosti AAA (7,2 oproti 4,2 %, resp. 5,6 %) (7). 

V dosud poslední publikované práci, která se týkala výsledků studie NAVIGATE ESUS, byly identifikovány nezávislé prediktory recidivy iCMP nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA) u pacientů s ESUS: patří sem předchozí iCMP/TIA před kvalifikující příhodou, kouření, věk, DM, vícečetné akutní ischemické změny na zobrazení, předchozí užívání ASA a délka intervalu od iktu k zařazení do studie (8).   

Studie RE-SPECT ESUS

Do studie RE-SPECT ESUS bylo zařazeno celkem 5390 pacientů v 564 centrech v 42 zemích během období od prosince 2014 do ledna 2018 (9). Pacienti splňující kritéria ESUS byli zařazování do 3 měsíců po kvalifikujícím iktu nebo do 6 měsíců po iktu, pokud jim bylo 60 a více let a současně měli alespoň jeden s následujících rizikových faktorů: lehké až středně těžké levostranné srdeční selhání, DM, arteriální hypertenze vyžadující medikamentózní terapii, PFO neplánované k uzávěru, předchozí iCMP/TIA nebo skóre CHA₂DS₂-VASc ³ 3. Rovněž pacienti ve věku 18–59 let museli mít při zařazení do studie minimálně jeden z výše uvedených rizikových faktorů. Mezi hlavní vylučující kritéria při zařazení patřily indikace a kontraindikace antikoagulační terapie, významné funkční následky po iktu (mRS ³ 4 při zařazení) a závažné renální selhání s hodnotou clearance kreatininu (CrCl) < 30 ml/min.

Pacienti byli randomizováni buď pro léčbu dabigatranem (DB) 2x 150 mg denně (u pacientů nad 75 let anebo s CrCl od 30 do 50 ml/min 2x 110 mg DB denně) nebo pro léčbu ASA 100 mg 1x denně. Pacienti s ischemickou chorobou srdeční, kteří byli randomizováni pro DB, mohli užívat současně i ASA. Primární účinnostní výsledek byl definován jako recidiva iktu (včetně ischemického, hemoragického a neurčeného). Jedním z definovaných sekundárních výsledků byla recidiva iCMP a invalidizující iCMP (mRS ³ 4). Primární bezpečnostní výsledek byl definován jako jakékoliv závažné krvácení dle kritérií Mezinárodní společnosti pro krvácení a hemostázu (ISTH) (4). Studie byla ukončena dle plánu a medián sledování v rámci studie byl 19 měsíců. Základní demografické a klinické charakteristiky zařazených pacientů jsou uvedeny v tab. 2.

Recidiva iktu se vyskytla celkem u 177 (6,6 %) pacientů na DB a u 207 (7,7 %) pacientů užívajících ASA během sledovaného období a při ročním výskytu recidivy iktu 4,1 oproti 4,8 % (p = 0,10) (viz graf na obr. 3). Sekundární účinnostní výsledky jsou uvedeny v tab. 3. Pacienti užívající DB utrpěli významně méně invalidizujících iCMP oproti pacientům na ASA (25 vs. 42, p = 0,04) (Tabulka 3). Hemoragická CMP se vyskytla u 6 (0,2 %) pacientů na DB a u 7 (0,3 %) na ASA.

Závažné krvácení postihlo 77 (2,9 %) pacientů na DB (ročně 1,7 %) a 64 (2,4 %) pacientů na ASA (ročně 1,4 %) (p = 0,30) (viz graf na obr. 4 a tab. 4). Nebyl zjištěn rozdíl v počtu intrakraniálních krvácení mezi pacienty na DB (32; 0,7 %) a pacienty na ASA (32; 0,7 %) (p = 0,94) (viz tab. 4).

Počet recidiv iktu se nelišil také ve skupině pacientů s diagnostikovaným PFO: 16 (5,0 %) pacientů na DB a 19 (5,3 %) pacientů na ASA (9). 

Recentně publikovaná subanalýza pacientů ve věku > 75 let a pacientů s renálním selháním ve studii RE-SPECT ESUS ukázala, že pacienti, kteří užívali dávku DB 2x 110 mg měli významně méně recidiv iktu ve srovnání s pacienty na ASA (7,4 oproti 13 %, p = 0,01) (10). Z celkem 611 pacientů randomizovaných pro dávku DB 2x 110 mg denně bylo 88,2 % starších 75 let a 34,9 % pacientů mělo CrCl < 50 ml/min. U většiny pacientů (63,5 %) byl důvodem nižší dávky jejich věk. Recidivu iktu utrpělo 10,0 % pacientů ≥ 75 let (6,4 % pacientů mladších 75 let) a 13,3 % pacientů s renálním selháním (6,6 % pacientů s normálními renálními funkcemi) (viz graf na obr. 5). 

Závažné krvácení utrpělo 3,9 % pacientů užívajících DB v dávce 2x 110 mg oproti 4,8 % pacientům na ASA (p = 0,02) a významně méně pacientů ≥ 75 let na DB ve srovnání s ASA (3,6 oproti 5,2 %, p = 0,02) (viz graf na obr. 6).

Hlavní výsledky studie RE-SPECT ESUS sice neprokázaly superioritu DB vůči ASA v sekundární prevenci iktu u pacientů s ESUS (9), nicméně vedlejší výsledky a výsledky subanalýz ukázaly signifikantní redukci počtu invalidizujících recidiv iktu u pacientů, kteří užívali DB, a dále signifikantní redukci počtu recidiv iktu u pacientů užívajících dávku DB 2x 110 mg denně a u pacientů na DB ve věku ≥ 75 let (9). Výsledky studie RE-SPECT současně potvrdily vysokou bezpečnost DB v sekundární prevenci ischemické CMP; počet závažných krvácení u pacientů užívajících DB se nelišil od pacientů na ASA (9). Navíc v případě dávky DB 2x 110 mg byl počet závažných krvácení významně nižší oproti ASA (10).  

Shrnutí výsledků studií ESUS pro klinickou praxi

Výsledky obou studií neprokázaly prospěch antikoagulační terapie v sekundární prevenci ischemické CMP typu ESUS. Iniciace a design obou studií totiž vycházely z teoretického předpokladu, že většina ESUS je způsobena nezjištěnou paroxysmální fibrilací síní (FS). V současné době je obecně akceptováno, že paroxysmální FS je příčinou iktu spíše u starších pacientů. U ostatních, zvláště mladších pacientů se jedná častěji o embolizaci z AS plátů v karotických tepnách nebo z AAA. To potvrzuje i subanalýza studie RE-SPECT ESUS, která prokázala prospěch z antikoagulační terapie u starších pacientů s ESUS nad 75 let (10).

Důležitou informaci pro klinickou praxi představuje fakt, že DB nezvyšuje riziko závažného krvácení ve srovnání s ASA v sekundární prevenci ischemické CMP. V případě dávky DB 2x 110 mg denně se dokonce významně snižuje riziko závažného krvácení ve srovnání s ASA. Tento poznatek má velký praktický význam při rozhodování o nasazení antikoagulační terapie v sekundární prevenci u starších pacientů s FS. U těchto pacientů totiž velmi často panuje obava ze závažných krvácivých komplikací v souvislosti s antikoagulační terapií, a proto je u nich indikována poněkud alibisticky antiagregační terapie. Výsledky subanalýzy studie RE-SPECT ESUS však ukázaly, že antikoagulační terapie DB v dávce 2x 110 mg je významně bezpečnější než terapie ASA (10).  

Výsledky obou studií také nastartovaly širokou odbornou diskuzi o změně konceptu ESUS. Současně započaly přípravy nových klinických studií, které se více zaměří na specifickou podskupinu pacientů s nedetekovanou FS jako příčinou ESUS.