Hemofilie a metabolizmus kostní tkáně

Souhrn

Nálezů snížené kostní minerální denzity a osteoporózy u pacientů s hemofilií postupně přibývá a s úspěšnou léčbou a prodlužující se délkou života nemocných jich jistě přibývat bude. Starší, nepříliš početné studie jsou nahrazovány velkými metaanalýzami, které prokazují signifikantní snížení kostní minerální hustoty u hemofiliků. Nejde však jen o vliv zvyšujícího se věku, postupně se daří prokazovat přímé i nepřímé patobiochemické vazby mezi deficitem koagulačních faktorů, ale také vliv jejich terapeutického podávání na metabolizmus kostní tkáně. Zásadní roli hraje ovlivnění systému RANK/RANKL/OPG a přímá vazba faktoru VIII či IX a jejich komplexu s von Willebrandovým faktorem na jeho složky. Nezanedbatelný je vliv různých terapeutických cest v léčbě hemofiliků.

Klíčová slova:

hemofilie – osteoporóza – systém RANK/RANKL/OPG

Úvod

Hemofilie je poměrně vzácné, geneticky podmíněné onemocnění vyvolané mutací genů ovlivňujících koagulační faktory (F) – v případě hemofilie A (OMIM 306700) koagulačního faktoru VIII, v případě hemofilie typu B (OMIM 306900) koagulačního faktoru IX. Jde o onemocnění s recesivní dědičností, vázanou na chromosom X. Hemofilie typu A je výrazně častější, představuje asi 85 % všech pacientů s hemofilií, hemofilie typu B pak představuje zbývajících 15 %. Prevalence hemofilie typu A je u dětí mužského pohlaví asi 1 : 5 000, hemofilie typu B je vzácnější, s prevalencí asi 1 : 30 000 novorozenců mužského pohlaví. Klinické projevy obou typů jsou podobné – pacienti s těžkým průběhem mohou mít projevy spontánního krvácení, pacienti se středně těžkým či lehčím průběhem mají obvykle krvácivé projevy vázané na traumatický děj, byť trauma mnohem nižší intenzity než u zdravých osob. Zhruba ve 30 % případů se hemofilie objevuje jako důsledek nové genové mutace bez prokázané dědičnosti. Stupeň postižení může být různý podle toho, zda a jak výrazně je tvorba koagulačních faktorů redukována. Klinické projevy obou typů jsou velmi podobné, charakterizované porušením srážení krve a spontánním krvácením, především do kloubů, svalů nebo měkkých tkání. Z kloubů bývají nejčastěji postiženy klouby kolenní, loketní a kotníkové.

Hemofilie byla v minulosti chorobou s velmi těžkým průběhem a výrazným zkrácením doby života. Současné moderní způsoby terapie, včetně profylaktických aplikací koagulačních faktorů a různých typů „molekulární“ terapie, genové a RNA-terapie výrazně zlepšují průběh choroby a prognózu dožití, která je nyní velmi blízká normální zdravé populaci [1]. Použití profylaktické terapie sníží riziko krvácivých projevů a délka života pacientů se výrazně prodlouží se současným zvýšením jeho kvality [2]. S prodlužující se délkou života se mohou objevovat projevy chorob, které jsou obvykle vázány na vyšší věk a metabolické změny s nimi související, mezi které patří i osteoporóza.

Potenciální vazba mezi hemofilií a metabolickými chorobami kostní tkáně, především osteoporózou

Zatímco dosavadní pozornost byla věnována především nejtypičtějšímu klinickému projevu, tedy krvácení do kloubů s jejich následným těžkým postižením, v posledních dekádách se objevují práce upozorňující na zvýšené riziko nízké hustoty kostního minerálu (BMD – Bone Mineral Density) u pacientů s hemofilií. Důvody poklesu BMD jsou nepochybně mnohočetné. Nejčastěji zvažovaný je pokles tělesné aktivity a pokles přiměřené fyzické zátěže kostní tkáně, spojené s destruktivními změnami kloubů a jejich bolestivostí. To může hrát významnou roli především u dětí a dospívajících, u nichž se nedostatečná fyzická zátěž může podílet na nedostatečné modelaci kostní tkáně s poklesem hodnot tzv. peak bone mass. Dalšími rizikovými faktory, přispívajícími ke snížené BMD u pacientů s hemofilií, může být nízká saturace organizmu vitaminem D, nízká tělesná hmotnost/nízký index tělesné hmotnosti (Body Mass Index – BMI) [3], zvýšené riziko některých infekčních chorob přenášených krví (hepatitida typu C, HIV) a další. Zatímco riziko infekčních chorob, přenášených krevními transfuzemi, je v současné době naprosto minimální, ostatní zmíněné rizikové faktory jsou pro ostatní populace obdobné a nevysvětlovaly by případnou zvýšenou incidenci osteoporózy u pacientů s hemofilií. Rozhodující proto musí být pohled na přímý zásah hemofilie a koagulačních faktorů a případně léčby hemofilie do metabolizmu kostní tkáně.

Možné základní důvody porušeného metabolizmu kostní tkáně u pacientů s hemofilií

Životní styl a nutriční stav

Omezená pohybová aktivita, strach z krvácivých projevů a bolest postižených kloubů mohou odrazovat od cvičení a přiměřeného zatěžování kostí. S profylaktickou terapií, a tím i lepší možností pohybu a zátěžových cvičení je přitom potřeba začít co nejdříve. Khawaji [4] nalezl signifikantní rozdíl mezi skupinou dětí, u kterých byla profylaktická terapie zahájena před 3. rokem života a druhé skupiny, u níž byla profylaktická terapie zahájena později. Zatímco při včasném zahájení terapie se pohybová aktivita a tělesná zátěž u hemofiliků prakticky nelišily od zdravé populace, při pozdějším zahájení terapie byla fyzická aktivita signifikantně limitovaná. Nedostatek pohybu a postižení kloubů vedou často i k poklesu objemu svalové hmoty a ke vzniku sarkopenie. Ta je definována jako pokles objemu svalové hmoty a současný pokles svalové funkce a síly, ústící do ztráty funkce, do křehkosti a častějších pádů s rizikem fraktur. Vyšetření pomocí testů rychlosti chůze, opakovaného vstávání, rychlosti vstání ze židle a chůze prokázalo při vyšetření 30 pacientů s hemofilií typu A sarkopenii u 50 % pacientů [5]. Rizikový vliv sarkopenie na snížení hustoty kostního minerálu u chlapců s hemofilií předpokládá i Souček [6], který ve studii 41 chlapců s hemofilií našel signifikantně nižší svalovou plochu při vyšetření předloktí metodou pQCT (peripheral Quantitative Computed Tomography).

Vitamin D

Nedostatek vitaminu D je celopopulačním problémem a pochopitelně postihuje i nemocné s hemofilií. U nich může být navíc potencován menší mírou pohybové aktivity, prolongovanou imobilizací a sníženou délkou po­bytu na slunci. Andrawes [7] při sledování 50 pacientů s těžkou hemofilií typu A (průměrný věk 9,56 ± 4,35 let, rozpětí 6–16 let) a srovnání jejich výsledků s kontrolní skupinou 50 zdravých chlapců stejného věku našel u nemocných vysoce signifikantně sníženou hladinu 25-OH vitaminu D₃ v séru. Koncentrace 25(OH)-vitaminu D₃ byla u nemocných 15,87 ± 4,42 ng/ml a u zdravých jedinců 32,04 ± 14,95 ng/ml (p < 0,001). Deficit 25-OH-D₃, tedy koncentrace < 20 ng/ml, byla zjištěna u 80 % hemofiliků. Deficit vitaminu D může dále agravovat svalovou slabost a u dětí poškozovat zdravý vývoj kostry a vést případně i k deformitám kostí. Zmíněná studie navíc našla pozitivní korelaci mezi koncentrací vitaminu D a Z-skóre denzity kostního minerálu (p = 0,022).

Hormonální a jiné vlivy

Otázka potenciálního vlivu některých hormonálních změn, případně změněné sekrece IGF1 a růstového hormonu, zůstává prozatím nedostatečně pokryta validními daty. Častý je však například menší tělesný vzrůst hemofiliků [3]. Řecká studie 70 hemofiliků prokázala asociaci mezi nízkou hladinou estradiolu a zvýšenou kostní resorpcí a nízká koncentrace estradiolu v séru korelovala se zvýšenou exkrecí NTx (N-terminální telopeptid 1) močí [8]. U mužů s hemofilií ve věku > 50 let také koreluje hladina testosteronu a volného testosteronu s BMD krčku femuru [9].

Možné přímé ovlivnění metabolizmu kostní tkáně hemofilií a její léčbou

Množství prací, které se této problematice věnují, není velké a ani soubory pacientů většinou nedosahují stovkových čísel. Rozhodující většina studií však nachází častější výskyt poklesu hodnoty hustoty kostního minerálu u hemofiliků, mnohdy v korelaci se závažností choroby. Andrawes [7] našel ve studii 50 nemocných dětí (věková skupina 6–16 let) nižší hodnotu BMD, než by odpovídalo věku u 60 % pacientů, jen 40 % mělo tuto hodnotu odpovídající. Biernatová ve studii 55 mužů ve věkovém rozpětí 18–68 let našla ve srovnání s kontrolní skupinou u nemocných s hemofilií signifikantně nižší BMD (p < 0,003), je však nutno upozornit, že šlo o velmi malá čísla – hodnoty BMD nižší, než by odpovídalo věku (Z-skóre) nalezli u 6,82 % nemocných a u 3,92 % zdravých osob v kontrolní skupině [10]. Přehledová práce autorů z Francie, USA a Velké Británie [11] v metaanalýze 28 publikací uvádí vysokou prevalenci nízké hustoty kostního minerálu u středně těžkého a těžkého průběhu choroby. 43 % nemocných mělo nízkou hodnotu BMD (osteopenii) spojenou s abnormálními hodnotami markerů kostního metabolizmu a 27 % nemocných dokonce vyjádřený osteoporotický fenotyp. Rozsáhlá meta­analýza, která v celkem 12 studiích analyzovala nálezy 1 210 osob (534 pacientů s hemofilií a 676 kontrolních osob) potvrzuje nález nižší hodnoty BMD u hemofiliků (průměrný pokles o 0,130 g/cm²), a výrazně doporučuje kontrolovat BMD u nemocných s hemofilií jako prevenci a včasný záchyt osteoporózy [12]. Změnu markerů kostní remodelace (BTM – Bone Turnover Marker) u nemocných s hemofilií popisuje i Goldscheitter [13]. Vyšetřil 79 nemocných s těžkým deficitem FVIII, ve věkové skupině 2–27 let, tedy v období předpokládané kostní modelace a novotvorby. Uvnitř skupiny nemocných byly 3 podskupiny: 20 nemocných, kterým byly BTM vyšetřeny v průběhu 24 hodin po aplikaci koncentrátu FVIII, 10 nemocných bylo na terapii „on-demand“ a zbylí, tedy 49 nemocných, dostávalo profylaktické dávky. Hodnoty RANKL a osteokalcinu se u nemocných nelišily od hodnot u zdravých kontrol. U všech nemocných však našli významně vyšší koncentrace CTX-1, nedávná (24 hodin) infuze FVIII ale tento rozdíl smazávala. U pacientů, kteří byli těsně po aplikaci FVIII, byla ve srovnání s kontrolami významně vyšší koncentrace osteoprotegerinu; ostatní skupiny nemocných se v tomto parametru nelišily od zdravých kontrol. Autoři považují vzestup koncentrace osteoprotegerinu po infuzi (se současným poklesem kostní resorpce) za kompenzační mechanizmus. Je známo, že osteoprotegerin je lokalizován ve Weibelových-Paladových tělískách společně s von Willebrandovým faktorem (VWF) a komplex F VIII–vWF inhibuje osteoklastogenezi a resorpční aktivitu osteoklastů jak v experimentech na zvířatech, tak v humánních studiích. Komplex F VIII–vWF váže imobilizovaný RANKL (rekombinantní F VIII neváže). V experimentech na myších bylo zjištěno, že u knockoutovaných myší (FVIII^-/- a FIX^-/-) se vyvine osteoporotický fenotyp, zatímco u vWF^-/- nikoli [14]. Předpokládaná je i role FVIII v růstu a diferenciaci osteoblastů [15], mechanizmus, kterým FVIII snižuje osteoblastickou aktivitu, ale zůstává zatím nevyjasněný. Významnou roli v ovlivnění kostního metabolizmu u nemocných s hemofilií jistě hrají také změněné hladiny interleukinů a funkce buněk imunitního systému.

V pokusu o objasnění cesty, kterou deficit koagulačních faktorů vede k poškození kostního metabolizmu, zdůrazňuje Lin [1] roli systému RANK/RANKL/OPG. Komplex FVIII–vWF se váže na RANKL a OPG, čímž inhibuje osteoklastogenezi a posiluje inhibiční vliv osteoprotegerinu na osteoklasty. Současně soudí, že deficit FVIII nebo FIX může zvyšovat hladinu sklerostinu (viz [16]), který tlumí aktivitu osteoblastů cestou Wnt-signalizace.

V další přehledové práci Gebetsberger [2] uvádí pokles osteoblastické aktivity se současným vzestupem kostní resorpce a vzestup BTM (NTX-1, CTX-1 a TRAP-5b) se zvýšenou kostní resorpcí. Nálezy změn ukazatelů pozitivní remodelace jsou však rozporuplné. Celkově je nutné přiznat, že klinická data jsou inkonzistentní, což může být způsobeno komplexností choroby, sledováním různých věkových skupin s různou tíží choroby a různou medikací.

Sklerostin, produkovaný osteocyty, je významným negativním regulátorem kostní remodelace. El-Mikkawy [16] ve studii 40 chlapců s hemofilií (věkové rozpětí 5–17 let) našel u nemocných signifikantně zvýšenou hladinu sklerostinu v séru ve srovnání s kontrolní skupinou. U nemocných byla průměrná koncentrace 90 ng/l (30–450), u zdravých 40 ng/l (0–40), rozdíl byl statisticky signifikantní (p = 0,028) a mezi sérovou hladinou sklerostinu a Z-skóre v bederní páteři byla u nemocných negativní korelace, nedosahující ale statistické významnosti.

Potenciální vliv léčby

Častost výskytu snížené BMD je v mnoha studiích spojována s typem terapie. Ve studii 50 pacientů s hemofilií uvádí Andrawes [7] použití profylaktické terapie faktorem VIII v dávce 15 U/kg hmotnosti, podávané 2krát týdně, u 70 % nemocných. Ve srovnání této skupiny se skupinou bez profylaktické terapie a léčené způsobem „on-demand“ nachází signifikantně vyšší Z-skóre a současně i vyšší hladiny vitaminu D u pacientů s profylaktickou terapií. Gaudio [17] s odvoláním na Rodriquez-Merchana [18] zdůrazňuje trombinem vyvolaný mitogenní efekt na osteoblasty s podporou kostní formace, současně však doporučuje včasnou léčbu starších nemocných s hemofilií jak antiresorptivy, tak osteoanaboliky.

Závěr

Celkový přehled možného ovlivnění metabolizmu kostní tkáně u pacientů s hemofilií je komplikovaný a zatížený mnoha proměnnými. Publikované studie nejsou velké a mezi nejčastěji citovanými lze nalézt práci Gerstnera [3], která byla jednou z těch, které zvýšily o tuto problematiku zájem. Gerstner nalezl osteoporózu u 27 % nemocných (průměrný věk 41,5 let s rozptylem 18–61) a sníženou BMD u 43 % nemocných. Závažným problémem ale zůstává skutečnost, že v této studii bylo hodnoceno celkem pouze 30 osob a výpovědní hodnota vysoké incidence je tedy výrazně ovlivněna. Mnohé další práce ale větší či menší výskyt osteoporózy či snížení BMD u nemocných s hemofilií potvrzují. S postupným prodlužováním délky dožití hemofiliků bude jistě stoupat i potenciální incidence osteoporózy. Ke komplexnímu vysvětlení její podstaty u pacientů s hemofilií, vlivu léčby a možností jejího ovlivnění bude potřeba dalších studií.

Podpořeno projektem Fakultní nemocnice MH CZ – DRO (UHHK, 00179906) a programem Cooperatio Lékařské fakulty UK v Hradci Králové