Muskuloskeletálne zmeny pri hypotyreóze

Souhrn

Primárna hypotyreóza má významný vplyv na poruchy všetkých sústav, vrátane pohybového aparátu a celkového habitu človeka. Cieľom tohto článku je poukázať na hlavné patofyziologické zmeny v svalovom aparáte pri primárnej hypotyreóze, rozdiely v kompozícii tela u hypotyreóznej a eutyreoidnej populácie. Príznaky vznikajúce deficitom tyreoidných hormónov sa označujú ako hypotyreózna myopatia. Tá býva komplikáciou pri nedostatočne kontrolovanej alebo neliečenej hypotyreóze. Častou manifestáciou je aj myoedém, na ktorý sa žiaľ v klinickej praxi často zabúda. Naopak výnimočne sa u pacientov vyskytuje generalizovaná svalová pseudohypertrofia, ktorá sa u dospelých označuje ako Hoffmannov syndróm a pri deťoch zas Kocher-Debré-Sémélaigne syndróm. Pri hypotyreóze dochádza aj k signifikatnému úbytku svalovej hmoty a sily, pričom jej správou terapiou môžeme dosiahnuť takmer úplnú remisiu sarkopénie. Vo všeobecnosti sa ukazuje, že s výškou hladiny hormónu TSH u hypotyreóznych pacientov stúpa aj množstvo tuku v tele, množstvo beztukovej hmoty klesá, spolu so svalovou silou. Pacienti s hypotyreózou majú celkovo vyšší obsah tuku v tele ako eutyreoidná populácia. Tyroidálne hormóny sa uplatňujú aj pri vývoji a maturáci kostí, majú vplyv na metabolizmus vápnika a spolu s GH a PTH môžu prispievať k významným zmenám kostného obratu.

Klíčová slova:

Hoffmannov syndróm – Kocher-Debré-Sémélaigne syndróm – hypotyreózna myopatia – primárna hypotyreóza – sarkopénia

Úvod

Metabolizmus kostrových svalov a fenotypizácia svalových vlákien sú výrazne ovplyvňované hormónmi štítnej žľazy. Nie je preto prekvapujúce, že pri hypotyreóznych stavoch dochádza k signifikantným morfologickým a funkčným zmenám v tomto type tkaniva. Výskyt muskulárnych príznakov je pri hypotyreóze častý a rôzne štúdie odhadujú ich prítomnosť u 30–80 % prípadov [1]. Prítomnosť týchto príznakov je však iba zriedka izolovaná, zvyčajne sa vyskytujú spolu s ostatnými ťažkosťami a dotvárajú
klinický obraz pacienta. Svalové príznaky vznikajúce následkom deficitu tyreoidných hormónov sa niekedy spoločne označujú ako hypotyreózou zapríčinená myopatia (resp. hypotyreózna myopatia), čo je syndróm podobný polymyozitíde [2].

Myopatia podmienená hypotyreózou

Pacienti s hypotyreózou pociťujú svalovú slabosť, stuhnutosť, kŕče, spomalenie šľachovo-okosticových reflexov, myalgie, parestézie a celkovú únavu [2]. Slabosť jednej alebo viacerých svalových skupín je prítomná u 38 % pacientov, čo je zrejmé z výsledkov merania svalovej sily [3]. Ide o slabosť lokalizovanú predovšetkým v proximálnych svalových skupinách a je pre pacienta často obmedzujúca, pretože ide najmä o svaly zabezpečujúce motilitu v bedrovom kĺbe a svaly ramena. Z anamnestických údajov je možné zistiť problémy pri zdolávaní schodov či vstávaní z polohy v podrepe [4]. Spomalenie kontrakcie a relaxácie svalov sa prejavuje ako oneskorenie šľachovo-okosticových reflexov, ktoré je najlepšie pozorovateľné na Achillovej šľache. Niektorí pacienti majú dokonca ťažkosti s uvoľnením svalov po kontrakcii, napríklad po uchopení predmetu rukou [1]. Exacerbáciu týchto príznakov je možné vyprovokovať zvýšenou fyzickou námahou alebo aplikáciou chladu.

Myopatia sa vyvíja ako komplikácia nedostatočne kontrolovanej alebo neliečenej hypotyreózy. Vyskytuje sa u kongenitálnych, ale aj získaných foriem hypotyreózy a niekedy sa manifestuje aj ako jeden z príznakov subklinickej hypotyreózy. Príznaky sú významné pri ich rýchlom nástupe v prípade hypotyreózy po terapii rádiojódom alebo po tyreoidektómii. Ženy sú myopatiou postihované častejšie ako muži. Štúdie naznačujú, že rozsah veku, v akom sa syndróm vyskytuje, je 40–70 rokov [2,4]. Presná patogenéza myopatie vznikajúcej na základe hypotyreózy nebola doposiaľ zistená.

Porucha mitochondriálneho oxidačného metabolizmu sa považuje za pravdepodobnú príčinu svalových ťažkostí, čo je zrejmé z nárastu pomeru anorganického fosfátu k ATP v pokojovom svale. U hypotyreóznych pacientov je tiež významne znížený fosfokreatín v pracujúcom svale a súčasne viac klesá intracelulárne pH oproti kontrolným eutyreoidným subjektom. Premena rýchlych svalových vlákien typu II na pomalé svalové vlákna typu I sa podieľa na zmene svalovej bioenergetiky. Svalovou biopsiou bol preukázaný prípad, v ktorom mal pacient so svalovými kŕčmi zníženú aktivitu alfa-glukozidázy. Po liečbe levotyroxínom príznaky vymizli a aktivita svalových enzýmov sa vrátila do normálu [3]. Elektromyogram môže mať normálny charakter, alebo môže vykazovať určité abnormality. Boli opísané polyfázické akčné potenciály, nadmerná dráždivosť, opakované výboje a nízkonapäťové krátkodobé potenciály motorických jednotiek. Doba reflexnej kontrakcie a relaxácie je predĺžená hlavne pre zmeny vo svalovej kontraktilite. Krokom obmedzujúcim rýchlosť svalovej relaxácie je predovšetkým spätné vychytávanie vápnika sarkoplazmatickým retikulom. V kostrovom svale je tento proces závislý od vápnikovej ATPázy. Posledné štúdie naznačujú, že aktivita spomínanej ATPázy (SERCA-1) je pri hypotyreóze výrazne znížená a dôsledkom toho vzniká sprievodná dysfunkcia spätného vychytávania vápnika [3].

Myoedém

Myoedém je jedným zo znakov hypotyreoidnej myopatie, pričom častejšie sa vyskytuje v klinickom obraze primárnej ako sekundárnej hypotyreózy. Jeho incidencia sa v rámci primárnej hypotyreózy odhaduje v rozmedzí 30–80 % [5]. Myoedém je lokálna, tuhá svalová kontrakcia s krátkodobým trvaním. Kontrakcia svalstva je spôsobená lokálnym uvoľňovaním vápnika a jeho oneskoreným spätným vychytávaním do sarkoplazmatického retikula [6]. Ide o prechodný jav, jeho intenzita klesá s opakovaným vyvolávaním. Opuch dosiahne svoju maximálnu veľkosť po 1–2 sekundách a postupne ustupuje v priebehu približne 5–10 sekúnd. Sval následne nadobudne svoj normálny hladký obrys [7].

Tento klinický príznak zostáva často nepovšimnutý, pretože v súčasnej klinickej praxi sa na vyšetrenie myoedému zabúda. Autori Balachandran et al [5] sa domnievajú, že príčinou môže byť presvedčenie, že symptóm je nedostatočne senzitívny a nedostatočne špecifický pre toto ochorenie. Ak však má lekár podozrenie, že pacient trpí hypotyreózou, vyšetrenie myoedému má význam [7]. Ďalšou zaujímavosťou je, že myoedém vzniká okrem hypotyreózy aj za rôznych neurologických stavov. Tento príznak je prítomný tiež v podmienkach podvýživy, nedostatku vitamínov a mentálnej anorexie [5].

Hoffmanov syndróm a Kocher-Debré-Sémélaigne syndróm

Generalizovaná svalová pseudohypertrofia sprevádzaná svalovou únavou a spomalením pohybov sa výnimočne vyskytuje u niektorých pacientov s hypotyreózou. Jav je u dospelých označovaný ako Hoffmannov syndróm a ako Kocher-Debré-Sémélaigne syndróm u detí. U detí výskyt Kocher-Debré-Sémelaigne syndrómu varíruje od veku 18 mesiacov až 10 rokov. Syndróm je typický prítomnosťou svalovej pseudohypertrofie a dlhotrvajúcej stredne ťažkej až ťažkej hypotyreózy [8]. Zväčšené svaly majú pevnú, pružnú povahu, svalová sila je znížená a svaly sú o niečo hypotonickejšie v porovnaní so svalmi zdravých osôb [9]. Hoffmanov syndróm je pozorovaný u dospelých jedincov, väčšinou mužov s dlhotrvajúcou neliečenou hypotyreózou [10]. Pri tomto syndróme sa vyskytuje svalová pseudohypertrofia, svalová slabosť a spomalenie mentálnych a pohybových aktivít [11]. Charakteristické sú zvýšené svalové enzýmy, predovšetkým kreatínkináza.

Sarkopénia podmienená hypotyreózou

Pôvodne bola sarkopénia charakterizovaná ako strata svalovej hmoty podmienená starnutím. Počas starnutia progresívne klesá množstvo svalovej hmoty a dochádza k svalovej dysfunkcii. Starnutie je sprevádzané rôznymi komorbídnymi stavmi, ktoré môžu prispievať k rozvoju sarkopénie. O sarkopénii platí, že sa vyskytuje aj v súvislosti s mnohými chronickými chorobami vrátane endokrinných porúch, a to nielen u starších pacientov. Môže to byť príčina alebo následok základnej choroby. Z toho dôvodu bola sarkopénia predefinovaná ako strata funkcie svalov spojená so znížením množstva svalovej hmoty [12]. Rozlišovanie medzi sarkopéniou súvisiacou s vekom a sarkopéniou spôsobenou špecifickým ochorením je náročné z dôvodu častých a komplikovaných vzájomných vzťahov. V každom prípade, bez ohľadu na vek pacienta sarkopénia zvyšuje morbiditu a mortalitu v populácii [13].

Presný mechanizmus rozvoja sarkopénie nie úplne je jasný. Ochorenia štítnej žľazy vrátane hypotyreózy sú aj napriek tomu preukázateľne spojené s poklesom svalovej hmoty a svalovej sily [14]. Svalová prierezová plocha je znížená a vo svalových vláknach dochádza k poklesu produkcie ATP. Nadmerná expresia p43 zvyšuje oxidačný stres a znižuje obsah mitochondrií vo svaloch. Napriek dôkazom poukazujúcim na možný kauzálny vzťah medzi hypotyreózou a sarkopéniou je potrebné ďalšie skúmanie na pochopenie presného molekulárneho mechanizmu tejto asociácie [15]. Terapiou hypotyreózy je možné dosiahnuť takmer úplnú remisiu svalových príznakov sarkopénie [14]. Niektoré štúdie, ktoré skúmali súvislosť medzi hladinami hormónov štítnej žľazy a parametrami sarkopénie, preukazujú protichodné výsledky. Išlo však o súvis sarkopénie so subklinickou hypotyreózou, nie s hypotyreózou s plne vyvinutým klinickým obrazom [16]. Pre hodnotenie sarkopénie je potrebné objektívne meranie svalovej sily a svalovej hmoty. Existuje viacero metód, ktoré sa v súčasnosti využívajú pre toto antropometrické vyšetrenie. Ide napríklad o meranie rýchlosti chôdze, meranie obvodu lýtka, bioimpedančnú analýzu, hodnotenie sily úchopu dynamometrom, DEXA a zobrazovacie metódy (výpočtová tomografia a magnetická rezonancia). Európska pracovná skupina pre sarkopéniu u starších ľudí (EWGSOP – European Working Group on Sarcopenia in Older People) navrhla nasledujúce diagnostické kritériá. Pre stanovenie diagnózy sarkopénie je potrebná prítomnosť 1. kritéria v kombinácii s prítomnosťou aspoň jedného z nasledujúcich dvoch ďalších kritérií [17]:

• prítomnosť zníženej svalovej hmoty hodnotenej indexom hmotnosti kostrového svalstva najviac 8,90 kg/m2 (muži) a 6,37 kg/m2 (ženy)
• znížená svalová sila hodnotená silou úchopu < 30 kg (muži) a < 20 kg (ženy)
• nízka fyzická výkonnosť hodnotená rýchlosťou chôdze najviac 0,8 m/s

Hypotyreóza a kompozícia tela

Hypotyreóza indukuje zníženie bazálneho metabolizmu, termogenézy, akumuláciu glykozaminoglykánov a znížený prietok obličkami, čo sú faktory vedúce k retencii vody. Prírastok hmotnosti je teda spôsobený hlavne zadržiavaním tekutín. Naproti tomu, niektoré štúdie zistili vyššiu prevalenciu hypotyreózy u obéznych pacientov. To pravdepodobne prispelo k všeobecnému presvedčeniu, že obezita je priamo asociovaná s hypotyreózou. Americká tyreoidologická asociácia (ATA – American Thyroid Association) však poukázala, že pre dokázanie tejto spojitosti absentujú jednoznačné dôkazy [18]. Štúdie, ktoré sa zaoberali kompozíciou tela hypotyreóznych pacientov a výsledky porovnávali s eutyreoidnými osobami, zistili na základe bioimpedančných analýz zaujímavé informácie. Pacienti s dlhotrvajúcou hypotyreózou a rovnako aj pacienti v akútnom hypotyreóznom stave majú vyšší obsah telesného tuku ako zdravé osoby [19]. Aj experimentálne štúdie s využitím zvieracích subjektov, u ktorých bola indukovaná hypotyreóza, preukázali zvýšenie celkového obsahu tuku v tele. Pracuje sa s teóriou, že hypotyreóza znižuje lipogenézu v pečeni a v bielom tukovom tkanive. Na druhej strane, súčasne dochádza aj k zníženiu lipolýzy v dôsledku zníženej citlivosti na katecholamíny a k zvýšenej citlivosti adipocytov na účinok inzulínu [20].

Termín beztuková hmota sa pri bioimpedančných analýzach používa často, ale všeobecný konsenzus ako definovať túto zložku neexistuje. Zvyčajne sa predpokladá, že pozostáva z bielkovín, štrukturálnych lipidov, vody, glykogénu a ďalších zložiek. Na prvý pohľad sa zdá, že množstvo beztukovej hmoty je u pacientov s hypotyreózou variabilné a neexistuje korelácia medzi hladinou TSH v sére a touto telovou zložkou. Štúdie naznačujú, že pacienti s hypotyreózou nemajú beztukovú hmotu signifikantne zmenenú oproti eutyreóznym kontrolným subjektom. Množstvo beztukovej hmoty je pravdepodobne významne dependentné na stupni obezity a závislosť od závažnosti a trvania hypotyreózy je otázna [19].

Hormóny štítnej žľazy a kosť

Tyreoidálne hormóny majú nezastupiteľnú úlohu vo vývoji kosti počas fetálneho obdobia, v kostnej modulácii v detstve a pri remodelačných cykloch v dospelosti. Dostatočná koncentrácia hormónov štítnej žľazy je nevyhnutná pre normálny kostný vývoj. Hormóny štítnej žľazy sú nevyhnutné pre tvorbu a maturáciu kostných buniek, ich deficit v intrauterinnom období je spojený s neonatálnou retardáciou a spomalenou kostnou maturáciou.Hormóny štítnej žľazy zvyšujú kostnú remodeláciu, v nadbytku ako aj v úbytku ovplyvňujú hormonálnu reguláciu metabolizmu vápnika a prispievajú k úbytku kostnej hmoty [21]. Hypertyreóza urýchľuje kostný obrat a skracuje normálny cyklus remodelácie kosti, hypotyreóza má opačný efekt. Úloha tyreoidálnych hormónov vo vývoji a maturácii kosti Vývoj a maturácia kosti je komplexný jav, ktorý je výsledkom interakcie nutričných, genetických a hormonálnych faktorov. Zaznamenané zníženie rastu a vývoja kostí u zvierat s nedostatkom hormónov štítnej žľazy môže byť spôsobené rôznymi faktormi. Ide najmä o zníženú produkciu rastového hormónu, inzulínu podobného rastového faktora 1 (IGF1) a zlú výživu [22]. Hormóny štítnej žľazy a rastový hormón ukazujú vzájomne potencujúci sa efekt na vývoj a rast kosti u zvierat po hypofyzektómii. Samotné podávanie hormónov štítnej žľazy preukázalo len minimálny stimulačný efekt na rast a vývoj kosti [23]. Výraznejší stimulačný efekt bol zaznamenaný pri súčasnom podaní oboch hormónov. Hormóny štítnej žľazy a GH majú navzájom potencujúci sa efekt aj u ľudí. Účinok hormónov štítnej žľazy na kostné bunky môže byť z časti sprostredkovaný stimuláciou produkcie IGF1. Koncentrácia IGF1 v sére je pri hypotyreóze znížená. Hormóny štítnej žľazy priamym pôsobením na osteoblasty zvyšujú tvorbu mRNA pre IGF1, IGF1 a väzbového proteínu 2 pre IGF (IGFBP2). Normalizácia pôvodného, hypotyreózou zníženého počtu receptorov pre IGF1 v hypofýze u zvierat po substitučnej terapii hormónmi štítnej žľazy poukazuje na fakt, že hormóny štítnej žľazy sa podieľajú aj na regulácii počtu receptorov pre IGF1. U pacientov s hypotyreózou liečených L-tyroxínom je pozitívna korelácia medzi hodnotami voľného trijódtyronínu (fT3) a koncentráciou IGF1. Na kostných zmenách sa podieľa aj nedostatok pohlavných hormónov, ktorý je typický pre hypertyreózu.

Tyreoidálne hormóny a zmeny v metabolizme minerálov

Hormóny štítnej žľazy ovplyvňujú metabolizmus minerálov priamo aj nepriamo, a pôsobením na kostné bunky zvyšujú kostnú resorpciu s následnými sekundárnymi zmenami v metabolizme PTH, 1,25(OH)2D a vápnika.

U pacientov s hypertyreózou boli zaznamenané abnormality v sérovej koncentrácii vápnika [24]. Viac než 50 % pacientov s hypertyreózou má zvýšené hladiny ionizovaného vápnika, mierny stupeň hyperkalcémie je vo väčšine prípadov bez symptómov. Bioaktivita a koncentrácia PTH v sére, sérová hladina 1,25-(OH)2 -D3 a intestinálna absorpcia vápnika bývajú znížené u pacientov s tyreotoxikózou, čo svedčí pre kostnú resorpciu indukovanú hormónmi štítnej žľazy a vysvetľuje výskyt hyperkalcémie. Hyperkalciúria je spoločný jav u pacientov s hypertyreózou, vyskytuje sa aj bez prítomnosti hyperkalcémie a normalizuje sa po terapii. Zvýšenie exkrécie vápnika močom sa zdá byť sekundárne v dôsledku supresie sekrécie PTH s následným znížením tubulárnej reabsorpcie vápnika obličkami.

Pri hypertyreóze zmeny v intestinálnej sekrécii, v črevnej cirkulácii žlče a zrýchlenie črevnej pasáže spolu so steatoreou vedú k zvýšenej strate vápnika stolicou. Konečným efektom zníženej intestinálnej absorpcie vápnika a zvýšenej fekálnej a močovej exkrécie vápnika u pacientov s tyreotoxikózou je negatívna bilancia vápnika. Abnormality sérovej hladiny vápnika nie sú bežné pri hypotyreóze. Pacienti s hypotyreózou majú zníženú odpoveď na hypokalcémiu, pravdepodobne v dôsledku zníženej renálnej a kostnej citlivosti na PTH, keďže samotná sekrécia PTH je pri hypotyreóze zvýšená. Zvýšená hladina cirkulujúceho PTH spôsobuje zvýšenie hladiny 1,25-(OH)2 -D3, s následným zvýšením intestinálnej absorpcie vápnika. Pri hypotyreóze je vylučovanie vápnika močom a stolicou znížené. Zdá sa, že znížené uvoľňovanie vápnika z kosti zvyšuje bazálnu koncentráciu PTH [25].

Záver

Tyroidálne hormóny majú významný vplyv na svalový aparát a kostné tkanivo. Uvedené poznatky sa dajú využiť pri skúmaní sarkopénie, osteopénie a osteoporózy pri poruchách funkcie štítnej žľazy, a vice versa pri odhaľovaní pacientov s tyreoidánymi ochoreniami.

doc. MUDr. Martin Kužma, PhD. | martin.kuzma@fmed.uniba.sk | www.uniba.sk

Received | Doručené do redakcie | Doručeno do redakce 7. 7. 2021
Accepted | Prijaté po recenzii | Přijato po recenzi 16. 8. 2021