Rozvoj fistulující formy Crohnovy choroby u pacienta s JIA, HLA B27+

Development of Crohn’s Disease during the Course of HLA B27+ Juvenile Idiopathic Arthritis

Authors regard an extraordinary case of a 15-year-old boy with longstanding juvenile idiopathic arthritis (JIA), who developed fistulizing Crohn’s disease (CD).

This patient had been treated for rheumatic factor negative JIA for 4 years. Despite intensive therapy (low-dose methotrexate, corticosteroids), with each successive joint involvement his diagnosis was reclassified to enthesitis-related arthritis (ERA). ERA is considered to be a subgroup of JIA and formerly known as juvenile ankylosing spondylitis (JAS). Our patient had been operated on a perianal abscess, at that standpoint joint manifestations had deteriorated. Five months later, he was referred to our unit for draining perianal fistula since surgery. This child was diagnosed for perianal CD according to standard clinico-pathophysiological criteria. Fecal calprotectin as a non-invasive marker of gastrointestinal inflammation was elevated regarding age (>150 µg/g). Pancreatic organ specific antibodies and anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA) were positive. Heterozygous 4G/5G genotype for the type 1 plasminogen activator inhibitor (PAI-1) was discovered. He was then given infliximab and immunosuppressive therapy with prompt reverse of fistula drainage and joint manifestation also rapidly resolved.

Authors discuss the published case and summarize the links between JIA a CD in the clinical and basic science literature. The pathophysiology of these two diseases is not fully understood and may relate to immune-mediated mechanisms. Out data may contribute to a better understanding of the pathophysiology underlying CD. Based on our findings, to our best knowledge, this is the first case demonstrating CD onset in JIA in childhood.

Key words:
Crohn’s disease, juvenile idiopathic arthritis, HLA B27

Autoři: M. Huml; J. Sýkora; V. Lád; K. Siala; R. Pomahačová; R. Vondráková ¹
Působiště autorů: Dětská klinika UK LF a FN, Plzeň přednosta doc. MUDr. J. Kobr, PhD. ; Radiodiagnostická klinika FN, Plzeň přednosta doc. MUDr. B. Kreuzberg, CSc. ¹
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2009; 64 (1): 22-27.
Kategorie: Kazuistika

Souhrn

Tato studie prezentuje 15letého hocha dlouhodobě sledovaného pro entezopatickou HLA B27+ formu juvenilní idiopatické artritidy (JIA), u kterého se rozvinula fistulující perianální forma Crohnovy choroby (CN).

Pacient byl sledován od 10 let věku pro oligoartikulární formu JIA. Při terapii steroidy intraartikulárně a metotrexátem došlo k rozvoji artritid dalších kloubů včetně sakroiliakálního skloubení a diagnóza byla po třech letech trvání kloubního postižení překlasifikována na entezopatickou formu JIA. O rok později byl pacient operován pro periproktální absces se současným zhoršením kloubních obtíží. Po 5 měsících po operačním zákroku přetrvávala sekrece z perianální oblasti a byla diagnostikována kompletní periproktální píštěl (fistulografie). Imunologické vyšetření prokázalo orgánově specifické protilátky proti pankreatu a Saccharomyces cerevisiae (ASCA). Hodnota kalprotektinu ve stolici byla zvýšena (>150 µg/g). Na základě klinického průběhu, laboratorních vyšetření a doplňujících zobrazovacích metod byla stanovena diagnóza perianální fistulující formy CN. Současně byl zjištěn polymorfismus v heterozygotní formě pro inhibitor typu 1 plazminogen aktivátoru (PAI-I). Komplexní protizánětlivá, imunosupresivní a biologická anticytokinová léčba (infliximab) měla dobrou odezvu. Po 2 měsících došlo k uzavření perianální píštěle a ustoupily kloubní obtíže.

Na současném výskytu entezopatické formy JIA a CN se pravděpodobně podílí společné genetické a imunopatologické mechanismy. V budoucnu jsou nezbytné studie k objasnění patofyziologického mechanismu rozvoje obou nemocí. Podle dostupné literatury se jedná o první popsaný případ dlouhodobě probíhající entezopatické formy (JIA) komplikované současným rozvojem fistulující formy CN v dětském věku.

Klíčová slova:
Crohnova choroba, juvenilní idiopatická artritida, HLA B27

→ A má vliv na fenotyp CN, přítomnost alely 308 G v homozygotní nebo heterozygotní formě souvisí s vyšším rizikem rozvoje komplikací u CN (striktury a penetrace) [22].

V našem případě jsme však nenalezli žádné změny v polymorfismu promotoru genu TNF-α 308 A. Na druhé straně byly u našeho pacienta prokázány změny v genu pro PAI-1. PAI-1 působí jako hlavní inhibitor fibrinolýzy. Jeho plazmatické hladiny jsou ovlivněny chyběním guanosinu (4G), event. vložením (5G) v oblasti promotoru genu pro PAI-1. Sans et al. prokázali, že v populaci dospělých jedinců CN nesoucích 4G/5G genotyp je až 5násobně vyšší riziko rozvoje fistulující formy oproti jedincům s ostatními genotypy [23]. Zároveň však genotyp 4G/5G nezvyšuje riziko vzniku samotné CN. U našeho pacienta s fistulující formou CN vyšetření prokázalo přítomnost tohoto polymorfismu (4G/5G).

U dospělých pacientů se spondyloartropatiemi (tab. 2) jsou velmi často přítomny makroskopické i histologické zánětlivé změny v tenkém střevě bez klinického projevu. Subklinický střevní zánět (makroskopické i mikroskopické změny) byly endoskopicky potvrzeny ve studiích až u dvou třetin dospělých pacientů se SpA [24, 25, 26]. De Keyser et al. na základě dalšího sledování pacientů s endoskopickými změnami střevní sliznice zjistili, že jen u 13 % z nich se nakonec vyvinou klinické známky CN [26, 27], což podporuje teorii o subklinické formě CN u jedinců se SpA [27]. V době rozvoje kloubních obtíží nebylo indikováno endoskopické a další zobrazovací vyšetření gastrointestinálního traktu u našeho pacienta vzhledem k absenci jakýchkoliv symptomů, které by svědčily pro ISZ.

Některé molekulární znaky („lymphocyte homing markers“ – αEβ7, ligandy – E-cadherin a marker CD 163) se vyskytují u obou skupin onemocnění a podporují možnou souvislost v etiopatogenezi zánětlivých procesů ve střevní sliznici a synovii [28]. Také imunologické znaky, především specifické ASCA protilátky, poukazují na společnou etiopatogenezi obou klinických jednotek [24]. To bylo prokázáno i v našem případě pozitivitou ASCA protilátek. ASCA protilátky jsou považovány za důležitý sérologický marker CN především při postižení tenkého střeva [10, 29]. Hoffman et al. prokázali signifikantně vyšší hladiny ASCA také u dospělých pacientů se SpA, především AS [30].

Od doby, kdy byla poprvé popsána klinická jednotka terminální ileitida, se stalo zřejmé, že ne všechny ileitidy reprezentují CN [31]. NSA mohou nepříznivě působit na sliznice gastrointestinálního traktu bez ohledu na dávku a typ preparátu při dlouhodobé léčbě revmatických onemocnění [31, 32]. Náš pacient byl léčen intermitentně NSA více než 4 roky, aniž by měl jakékoliv gastrointestinální obtíže. Současné zvýšení akutních zánětlivých parametrů (FW, CRP) a pozitivita ASCA protilátek svědčily s velkou pravděpodobností pro CN než pro enteropatii indukovanou NSA [34]. Také pozitivita orgánově specifických protilátek proti zevněsekretorické části pankreatu je signifikantně asociována s CN než s UC [10]. U námi prezentovaného pacienta velmi pravděpodobně NSA terapie nebyla příčinou gastrointestinálních symptomů. Gastrointestinální infekce mohou také vyvolat mírnou nebo asymptomatickou formu terminální ileitidy. V našem případě opakované mikrobiologické a sérologické výsledky neprokázaly infekční etiologii [31].

Účinnost infliximabu v léčbě CN i AS jednoznačně ukazuje na centrální úlohu TNF-α v patofyziologii obou onemocnění. Léčba monoklonálními protilátkami (infliximab) navodí ústup intestinálních i kloubních projevů zánětu [34, 35]. Společný ústup kloubního i střevního zánětu velmi silně naznačuje jejich etiopatogenetické spojení, což je patrné i u námi prezentovaného případu.

Závěr

Naše kazuistika podporuje možný současný výskyt několika závažných chronických zánětlivých onemocnění. Imunitní dysfunkce velmi pravděpodobně v souvislosti s genetickou predispozicí může hrát svoji roli při současném rozvoji obou autoimunitních zánětlivých nemocí. Prevalence entezopatické formy JIA a CN je u dětských pacientů pravděpodobně velmi malá, není však v současnosti známá. V budoucnu budou nutné další studie k objasnění vztahu mezi oběma jednotkami. Z klinického hlediska je možno spekulovat o rozvoji CN u pacienta s JIA nebo podle našeho názoru s menší pravděpodobností o dlouhodobě probíhající chronické formě CN manifestující se pouze kloubními projevy.

Došlo: 7. 4. 2008

Přijato: 8. 10. 2008

MUDr. Michal Huml

Univerzita Karlova v Praze,

Lékařská fakulta v Plzni

Dětská klinika FN

Alej Svobody 80

304 00 Plzeň

e-mail: HUMLM@fnplzen.cz

Zdroje

1. Veys EM, Mielant H. Enteropathic arthropathies. In Klippel JH, Dieppe PA, et al. Rheumatology. 2nd ed. London: Mosby,1999;6: 1–7.

2. Fink CW, and the ILAR Task Force for Classifica tion Criteria. A proposal for the development of classification criteria for the idiopathic arthritides of childhood. J. Rheumatol. 1995;22: 1566–1569.

3. Petty RE, Southwood TR, Baum J, et al. Revision of the proposed classification criteria for juvenile idiopathic arthritis: Durban, 1997. J. Rheumatol. 1998;25: 1991–1994.

4. Dougados M, van der Linden S, Juhlin R, et. al. The European Spondyloarthropathy Study. Group premilitary criteria for the classification of spondyloarthropathies. Arthritis Rheum.1991;34: 1218–1230.

5. Jacques P, Mielants H. The intimate relationship between gut and joint in spondyloarthropathies. Curr. Opin. Rheumatol. 2007;19: 353–357.

6. Peeters H, Cruyssen BV, Mielants H. Clinical and genetic factors associated with sacroiliitis in Crohn’s disease. J. Gastroenterol. Hepatol. 2008;23: 132–137.

7. Štolfa J. Spondylartritidy. In Hrba J, Štolfa J, Pavelka K. Artritidy a artróza v ordinaci praktického lékaře. Praha: Apotex, 1999: 19–43.

8. Mielants H, Veys EM, Cuvelier C, et al. Ileocolonoscopic findings in seronegative spondylarthropathies. Br. J. Rheumatol.1988;27: 95–105.

9. Jaskowski T, Litwin C, Hill H. Analysis of serum antibodies in patients suspected of having inflammatory bowel disease. Clin. Vaccine Immunol. 2006;13: 655–660.

10. Sý́kora J, Varvařovská J, Stožický F, et al. Organ-specific antibodies in children with idiopathic inflammatory bowel disease and their use in clinical practice (Orgánově specifické́ protilá́tky u dětí s idiopatický́mi střevními záněty a jejich užití v klinické praxi). Čas. Lék. čes. 2000;139: 735–737.

11. IBD Working Group of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN). Inflammatory Bowel Disease in Children and Adolescents: Recommendations for Diagnosis – The Porto Criteria. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005;41: 1–7.

12. Orchard TR, Chua CN, Ahmad T, et al. Uveitis and erythema nodosum in inflammatory bowel disease: clinical features and the role of HLA genes. Gastroenterology. 2002;123: 714–718.

13. Ho P, Bruce IN, Silman A, et al. Evidence for common genetic control in pathways of inflammation for Crohn’s disease and psoriatic arthritis. Arthritis Rheum. 2005;52: 3596–3602.

14. Palm O, Moum B, Ongre A, et al. Prevalence of ankylosing spondylitis and other spondyloarthropathies among patients with inflammatory bowel disease: a population study (the IBSEN Study). J. Rheumatol. 2002;29: 511–515.

15. Quartier P, Prieur AM. Juvenile idiopathic arthritis. Rev. Prat. 2007;57: 1171–1178.

16. Zhang H, Phang D, Laxer RM, et al. Evolution of the T cell receptor beta repertoire from synovial fluid T cells of patients with juvenile onset rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1997;24: 1396–1402.

17. Stastny P, Fernandez-Viňa M, Cerna M, et al. Sequences of HLA alleles associated with arthritis in adults and children. J. Rheumatol. 1993;37(Suppl): 5–8.

18. Cerna M, Vavrincova P, Havelka S, et al. Class II alleles in juvenile arthritis in Czech children. J. Rheumatol. 1994;21: 159–164.

19. Forcione DG, Sands B, Isselbacher KJ, et al. An increased risk of Crohn’s disease in individuals who inherit the HLA class II DRB3*0301 allele. Natl. Acad. Sci.. 1996;93: 5094–5098.

20. Purrmann J, Zeidler H, Bertrams J, et al. HLA antigens in ankylosing spondylitis associated with Crohn’s disease. Increased frequency of the HLA phenotype B27, B44. J. Rheumatol. 1988;15: 1658-1666.

21. Kroeger KM, Carville KS, Abraham L. The 308 tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphisms effects transcription. Mol. Immunol. 1997;34: 391Y9.

22. Sýkora J, Šubrt I, Dědek P, et al. Cytokine tumor necrosis factor alpha A promoter gene polymorphism at position 308 G/A and pediatric inflammatory bowel disease: implications inulcerative colitis and Crohn’s disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2006;42:479–487.

23. Sans M, Tassies D, Pelliese M, et al. The 4G/4G genotype of the 4G/5G polymorfism of the type-1 plasminogen activator inhibitor (PAI-1) gene is a determinant of penetrating behaviour in the patients with Crohn’s disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003;17: 1039–1047.

24. De Keyser F, Mielants H. The gut in ankylosing spondylitis and other spondyloarthropathies: inflammation beneath the surfaře. J. Rheumatol. 2003;30: 11.

25. Mielants H, Veys EM, Curvelier C, et al. Ilecolonoscopic finding seronegative spondyloarthropathies. Br. J. Rheumatol. 1988;27: 95–105.

26. De Keyser F, Baeten D, Van den Bosch F, et al. Gut inflammation and spondyloarthropathies. Curr. Rheumatol. Rep. 2002;4: 525–532.

27. De Vos M, Mielants H, Cuvelier C, et al. Long term evolution of gut inflammation in patients with spondyloarthropathy. Gastroenterology 1996;110: 1696–1703.

28. Baeten D, Demetter P, Cuvelier C, et al. Macrophages expressing the scavenger receptor CD163: a link between immune alterations of the gut and synovial inflammation in spondyloarthropathy. J. Pathol. 2002;196: 343–350.

29. Hoffenberg EJ, Fidanza S, Sauaia A. Serologic testing for inflammatory bowel disease. J. Pediatr. 1999;134: 447–452.

30. Hoffman EA, Demetter P, Peeters M, et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae IgA antibodies are raised in ankylosing spondylitis and undifferentiated spondyloarthropathy. Ann. Rheum. Dis. 2003;62:455–459.

31. Cryer B. NSAID gastrointestinal toxicity. Curr. Opin. Gastroenterol. 2000;16: 495–502.

32. Lukáš M. Gastropatie a entetopatie z nesteroidních antirevmatik. Med. pro Praxi 2006;11: 489–492.

33. Graves M, Pochápán M. Asymptomatic ileitis: past, prezent, and future. J. Clin. Gastroenterology 2006;40: 281–284.

34. Van den Bosch F, Kruithof E, Baeten D, et al. Randomized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha versus placebo in active spondyloarthropathy. Arthritis Rheum. 2002;46: 755–765.

35. Katsuaki K, Kazuhiko I, Yasuo I, et al. Histological analysis of synovium in cases of effect attenuation associated with infliximab therapy in rheumatoid arthritis. Clin. Rheumatol. 2008;27: 347–353