Fertilita a revmatická onemocnění

Fertility and rheumatic diseases

A significant proportion of patients with inflammatory rheumatic diseases is of childbearing age. The question of an impact of the disease on fertility from the perspective of both a patient and his physician is an important point in the management of rheumatic diseases. Impaired fertility in these patients is not uncommon; female rheumatic patients have fewer children compared to the general population. The cause of the reduction of reproductive functions and infertility is multifactorial: it may involve disease activity, the effect of therapy, abortion, but also the psychological consequences of the disease limiting sexual function, or it is a personal decision of the patient. The discussion with the patient should include parenting planning, attempting to suppress the disease activity as effectively as possible, taking into account the possible adverse events of therapy, choosing a safer alternative or adequate protection of the gonadal functions when treating with alkylating agents and, if necessary, early therapy of infertility.

Key words:

Fertility, reproduction, rheumatic diseases, infertility, protection of gonadal function

Autoři: L. Procházková
Působiště autorů: Revmatologie, II. interní klinika, FN u sv. Anny a LF MU v Brně
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 26, 2018, No. 2, p. 72-78.
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Významná část pacientů se zánětlivými revmatickými chorobami onemocní ve fertilním věku. Otázka vlivu onemocnění na fertilitu je tak z pohledu pacienta i ošetřujícího lékaře důležitým bodem v managementu terapie revmatických chorob. Omezení plodnosti u těchto pacientů není neobvyklé, ženy revmatičky mají méně dětí ve srovnání s obecnou populací. Příčina omezení reprodukčních funkcí a neplodnosti je multifaktoriální, může se na ní podílet vlastní aktivita onemocnění, vliv terapie, ztráta těhotenství, ale i psychické důsledky nemoci vedoucí k omezení sexuálních funkcí nebo je to osobní rozhodnutí pacientky. Součástí diskuse s pacientem by mělo být plánování rodičovství, snaha o co nejúčinnější potlačení aktivity onemocnění, zohlednění možného nežádoucího efektu terapie, v případě indikované terapie alkylujícími látkami volba bezpečnější alternativy nebo adekvátní ochrany gonadálních funkcí a v případě nutnosti i časná terapie infertility.

Klíčová slova:

Fertilita, reprodukce, revmatická onemocnění, neplodnost, ochrana gonadálních funkcí

Úvod

Vzhledem k častému počátku zánětlivých revmatických onemocnění ve fertilním věku pacienta je nasnadě, že reprodukce a reprodukční zdraví je nedílnou součástí terapie a managementu péče o tyto nemocné. Dlouhodobě je významná pozornost věnována zejména finální části reprodukčního procesu, tedy péči o pacientky v graviditě a laktaci, bezpečnosti farmakoterapie v tomto období, ale neméně důležitá je i prekoncepční fáze u těchto nemocných. U pacientek s revmatickými onemocněními je velikost rodiny prokazatelně redukována, mají ve srovnání s běžnou populací méně potomků. Příčina nižšího počtu potomků je multifaktoriální (1). Podílí se na ní porucha sexuálních funkcí, ať již daná faktory související s vlastními projevy revmatické choroby nebo psychosociálními důsledky onemocnění, dále snížení či poškození funkčnosti gonád, vliv terapie, vliv aktivity revmatického onemocnění nebo i ztráta těhotenství u některých závažnějších forem autoimunitních onemocnění. Svůj podíl nese i osobní rozhodnutí některých pacientů pramenící např. z obavy o možný přenos nemoci na potomka či nezvládnutí péče o dítě. Otázka zachování fertility, volba terapie s cílem ochrany gonadálních funkcí, vhodné načasování koncepce či v případě nutnosti i odsunu na dobu s minimální aktivitou onemocnění by tak měly být nedílnou součástí managementu terapie revmatických chorob.

Porucha sexuálních funkcí, psychosociální aspekty revmatických onemocnění

Tak jako ostatní chronická onemocnění i revmatické choroby ovlivňují negativně sexuální funkce pacientů. Ovlivnění pramení jak z fyzických, tak i psychosomatických projevů onemocnění. Sexuální problémy u pacientů s revmatoidní artritidou (RA) jsou časté, bolest a omezení mobility mohou významně limitovat sexuální aktivitu. V jedné ze studií hodnotících vliv RA na sexuální funkce u 830 pacientů popsala více než 1/3 pacientů negativní vliv onemocnění na sexuální aktivitu, přičemž s omezením sexuální aktivity byly nezávisle asociovány únava, anxieta, funkční omezení, nízké sebevědomí a mužské pohlaví (2). V další z publikovaných prací mezi 231 pacienty s RA udávalo přibližně 46 % žen a 54 % mužů některou z forem sexuální dysfunkce (3). Obdobné problémy byly popsány u pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou (JIA), zejména v případě viditelného kloubního poškození (4). Ve studii se 612 pacienty s ankylozující spondylitidou (AS) udala více než 1/3 oslovených středně až extrémně významné ovlivnění sexuální aktivity nemocí, kdy mimo špatné fyzické kondice, únavy a vysoké aktivity onemocnění byla s ovlivněním sexuální aktivity nezávisle asociována anxieta, deprese, nezaměstnanost a nízké sebevědomí (5). Taktéž pacientky se systémovým lupusem erythematodem mají ve srovnání s běžnou populací méně uspokojivý sexuální život a vyšší míru sexuálních dysfunkcí, redukce sexuální aktivity byla však významněji vázána na psychosociální projevy (deprese a narušené sociální vztahy) nežli na specifické projevy onemocnění, tíži SLE nebo nežádoucí účinky terapie (6). Celkově lze tedy shrnout, že fyzické projevy asociované s revmatickými nemocemi přispívají k poruše sexuality, nicméně psychologické důsledky chronického onemocnění mají v ovlivnění sexuality větší význam než vlastní projevy nemoci (bolest, fyzické postižení) a deprese a anxieta tak patří mezi hlavní faktory negativně ovlivňující sexualitu pacientů s revmatickými chorobami. K menšímu počtu dětí u pacientek s RA a SLE přispívá mimo jiné i vlastní rozhodnutí pacientek, ovlivněné například obavou z možných nežádoucích účinků medikace na plod v průběhu těhotenství, obavou o zvládnutí péče o děti nebo strachem z přenosu onemocnění na potomka (1).

Vliv revmatických chorob na fertilitu

Fertilita (plodnost) u žen je definována jako schopnost otěhotnět do jednoho roku při nechráněném pohlavním styku (8). Výsledný počet dětí je ovlivněn průběhem i výsledkem těhotenství (např. časná či pozdní ztráta těhotenství, neonatální nebo perinatální úmrtí). U mužů je fertilita hodnocena dle počtu jejich dětí.

U žen s revmatickými onemocněními byla opakovaně prokázána snížená plodnost (9). Např. data z norského registru NOR-DMARD (norský registr pacientů s revmatickými onemocněními, léčených biologickými, chorobu modifikujícími léky – NOR-wegian Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs) prokazují snížení plodnosti u pacientek s RA, JIA i ve skupině ostatních chronických zánětlivých artritid (psoriatická artritida, AS a nediferencovaná artritida) oproti běžné populaci, přičemž snížení plodnosti bylo evidentní u všech skupin pacientů nikoliv před, ale až po stanovení diagnózy revmatického onemocnění (10). S tím souvisí i popsaný vyšší podíl nulipar mezi pacientkami s JIA a jinými chronickými zánětlivými artritidami oproti populaci zdravých žen (32,6 % vs. 24,6 %, p < 0,001) (10).

Ženská plodnost klesá přirozeně s věkem, na rozdíl od mužské spermatogeneze probíhající v testikulárních tkáních kontinuálně, závisí ovariální funkce do značné míry na primordiálních folikulech, které zanikají postupně během fertilního období. Mezi příčiny poklesu nebo předčasného selhání ovariálních funkcí u pacientek s revmatickými onemocněními patří zejména terapie cytotoxickými léky, chronický zánět, možný je spolupodíl přítomnosti protilátek proti gonadálním tkáním (autoimunitní oophoritis). K hodnocení ovariální funkce je v současnosti nejvíce používáno stanovení hodnoty anti-Müleriánského hormonu (AMH), který je produkován výhradně v buňkách granulózy preantrálních a malých antrálních folikulů a brání jejich předčasnému vyčerpání. AMH je velmi užitečným biochemickým ukazatelem kvantitativní ovariální rezervy, jeho produkce se zvyšuje během puberty, přibližně po dosažení 30. roku začíná klesat a v menopauze ustane úplně. Hodnoty jsou stabilní v průběhu menstruačního cyklu a nezávislé na hormonální terapii (11).

Vliv chronického zánětu na ovariální funkce byl hodnocen s odlišnými výsledky u pacientek s revmatoidní artritidou. U etablované RA bylo prokázáno snížení hladiny AMH (12), zatímco u pacientek s nově diagnostikovaným onemocněním byly hodnoty AMH normální (13). Snížené hodnoty AMH byly popsány u pacientek se spondyloartritidami (SpA) i Bechcetovou nemocí (7). Konfliktní jsou výsledky hodnocení u pacientek se SLE, dvě studie prokázaly redukované hladiny AMH, v ostatních studiích byly hodnoty AMH bez rozdílu oproti zdravé populaci (14, 15).

V souvislosti s hodnocením fertility bývá často zmiňován tzv. čas nutný k otěhotnění. Za normu je považováno dosažení koncepce během 12 měsíců při nechráněném pohlavním styku. U žen s revmatickým onemocněním je doba nutná k otěhotnění delší (16). V běžné populaci je medián prevalence subfertility (hodnoceno jako prodloužení času nutného k otěhotnění nad 12 měsíců) kolem 9 %, u pacientek s RA je čas do otěhotnění prodloužen ve více než 40 % (data z holandské národní prospektivní kohorty těhotných pacientek s RA) (9). Obdobně u žen z dánské národní kohorty pacientů s RA, u nichž byla diagnóza onemocnění stanovenou před otěhotněním, byl čas do otěhotnění ve srovnání s běžnou populací významně prodloužen, a taktéž byla u těchto pacientek častější terapie infertility (16). Delší čas do otěhotnění byl u pa-cientek s revmatoidní artritidou nezávisle asociován s vyšším věkem, nuliparitou, vyšší aktivitou dle DAS 28 skóre, prekoncepční terapií nesteroidními antirevmatiky (NSA) a prednisonem (zde byla asociace zjevná při dávkách vyšších nežli 7,5 mg/den) (9).

Vliv revmatických onemocnění na mužskou plodnost

Poněkud v pozadí péče o reprodukční zdraví u pacientů s revmatickými onemocněními stojí otázka fertility u mužů. U mužských pacientů s RA byly prokázány nižší hladiny testosteronu, ale účinná terapie DMARDs vedla ke zlepšení testikulárních funkcí (17). U mužů s ankylozující spondylitidou nebylo prokázáno poškození gonadálních funkcí (18, 19), zatímco u mužů se SLE byla ve srovnání se zdravou populací evidentní porucha testikulárních funkcí v podobě abnormalit spermatu, redukce testikulárního objemu a vyšších hodnot FSH a LH (20). Obecně mají pacienti s autoimunitními onemocněními vyšší výskyt antispermatických protilátek ve srovnání se zdravou populací (21).

Vliv medikace na fertilitu

Otázce bezpečnosti farmakoterapie v období těhotenství a laktace je dlouhodobě věnována významná pozornost. Neméně důležité je však zohlednění vlivu farmakoterapie na prekoncepční fázi reprodukčního procesu. Léky používané v terapii revmatických onemocnění mohou ovlivnit plodnost zásahem do ovulace, ovlivněním spermatogeneze nebo zásahem do hormonálních aktivit (interference se sekrecí pituitárních nebo gonadálních hormonů).

Methotrexát (MTX) u žen nemá negativní vliv na plodnost, u pacientek s RA neměla terapie MTX vliv na ovariální rezervu v podobě snížení hodnot AMH (13,22). Vzhledem k jeho teratogenitě v 1. trimestru gravidity je doporučeno vysazení 3 měsíce před koncepcí, při podávání v 1. trimestru byla signifikantně vyšší míra potratů (42,5 %) oproti ukončení terapie během 10 týdnů před otěhotněním (14,4 %) (23). U mužů je evidence o vlivu MTX na fertilitu poněkud konfliktní, v kazuistickém sdělení byla prokázána reverzibilní oligospermie a azoospermie u mužů s psoriázou léčených nízkými dávkami MTX (7,5–25 mg týdně), zatímco v další práci měli muži léčení MTX pro psoriázu normální spermiogram (24). U pacientů se SpA léčených inhibitory TNF (tumor necrosis factor) v kombinaci s methotrexátem neměl MTX vliv na fertilitu (25). V prospektivní observační kohortové studii publikované v roce 2014 nebyl prokázán teratogenní efekt MTX při terapii nízkými dávkami u otců – nebylo prokázáno zvýšené riziko rozvoje vrozených vad nebo spontánních abortů (26), i přes tuto evidenci však trvá doporučení vysadit MTX tři měsíce před koncepcí i u mužů.

Sulfasalazin (SFS) nemá prokazatelný nežádoucí vliv na ženskou plodnost a jeho použití v prekoncepční fázi je bezpečné (27). U mužů může terapie sulfasalazinem vyvolat přechodnou infertilitu (oligospermii, abnormální morfologii a snížení motility spermií), nicméně k obnově kvality spermií dochází již 1–3 měsíce po vysazení medikace (28). Bez zajímavosti není, že vlastní vliv na spermatogenezi má především sulfapyridinová složka SFS, u pacientů s idiopatickými střevními záněty se tak nabízí možnost záměny za mesalazin (29).

Leflunomid (LEF) je bez nežádoucího vlivu na mužskou i ženskou fertilitu, vzhledem k jeho prokázané teratogenitě je nutné jej vysadit před plánovanou koncepcí (30).

Hydroxychlorochin a cyklosporin A jsou bez nežádoucího vlivu na mužskou i ženskou fertilitu (36).

Azathioprin (AZA) nemá negativní vliv na ženskou fertilitu, u žen léčených AZA byly hladiny AMH srovnatelné s běžnou populací (34). U mužů s IBD, kteří byli léčeni AZA, nebyly prokazatelné kvantitativní ani kvalitativní abnormity spermiogramu (37).

Toxický efekt cyklofosfamidu (CFS) na gonadální funkce je vázán na kumulativní dávku (u obou pohlaví), u žen i na věk při podání CFS (31). Při celkové dávce CFS > 10 g u pacientek starších 30 let je již riziko předčasného ovariálního selhání významné, amenorea u pacientek se SLE léčených CFS se při celkové dávce 3,5–7 g vyskytovala u žen do 25 let věku vzácně, zatímco při identické celkové dávce podávané pacientkám starším 31 let byl výskyt amenorey popsán až v 25 %. (33).

U mužů se SLE je při terapii CFS prokazatelná oligospermie, azoospermie, nízké hladiny testosteronu, inhibinu β i elevace FSH, kumulativní dávka CFS > 7,5 g/m²již nese vysoké riziko permanentní infertility.

Mykofenolát mofetil dle dostupných informací neovlivňuje negativně mužskou ani ženskou fertilitu, obdobně jako u azathioprinu a cyklosporinu nebyly hodnoty AMH u pacientek léčených mykofenolátem pro SLE nižší nežli u běžné populace (34).

Vliv glukokortikoidů (GK) na ženskou i mužskou fertilitu je zprostředkován jednak zásahem do osy hypotalamus-hypofýza-gonády, jednak přímým vlivem na gonády interakcí s glukokortikoidním receptorem na testikulárních či ovariálních buňkách. Dlouhodobá terapie vysokými dávkami GK vede k inhibici uvolňování luteinizačního (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH) a s tím spojenými poruchami ovulace a menstruačního cyklu. Dávky prednisonu > 7,5 mg/ den vedou u žen léčených pro RA k prodloužení času do otěhotnění, u žen se SLE nebyla tato asociace pozorována. U mužů mohou vyšší dávky GK (> 10 mg/den) redukovat hladinu testosteronu a koncentraci spermií (9, 35).

Nesteroidní antirevmatika (NSA) ovlivňují blokádou enzymu cyklooxygenázy syntézu prostaglandinů. Inhibice prostaglandinů v preovulatorní fázi zabraňuje ruptuře folikulu a uvolnění oocytu, což může vést k rozvoji syndromu neprasklého folikulu (luteinized unruptured folicle syndrome, LUF). Prevalence LUF syndromu je při terapii plnou dávkou NSA v preovulační fázi 50–100 % (hodnoceno bylo při užití indometacinu, naproxenu, diklofenaku, piroxikamu, meloxikamu a rofekoxibu). Při terapii selektivním inhibitorem COX2 etorikoxibem byl výskyt LUF syndromu signifikantně častější ve srovnání s pacientkami léčenými neselektivními NSA (diklofenak, ibuprofen, ketoprofen). Zajímavým zjištěním bylo, že při terapii NSA u pacientů s aktivní artritidou je rozvoj LUF syndromu méně častý, než u pacientů s neaktivním revmatickým onemocněním (15 % x 46,2 %), což je možné vysvětlit vyšší hladinou prostaglandinů u aktivního zánětlivého onemocnění (38). Při dlouhodobé terapii NSA u žen je tedy vhodnější volba neselektivních COX inhibitorů v nejnižší možné dávce a ideálně vynechání terapie v preovulační fázi, s cílem minimalizace rizika inhibice ovulace.

Vliv NSA na mužskou fertilitu u revmatických onemocnění byl studován minimálně, v jedné malé studii mělo 20 pacientů léčených NSA pro AS normální spermiogram (39). Ve skupině 1376 mužů užívajících minimálně 6 měsíců volně prodejná NSA, kteří byli vyšetřeni na klinice pro neplodnost, bylo prokazatelné snížení koncentrace, kvality a motility spermií, nebyl zde však posuzován důvod užití NSA (39).

Nejsou k dispozici studie hodnotící vliv terapie inhibitory TNF na ovariální rezervu, nicméně terapie inhibitory TNF nebyla u žen asociována s redukcí počtu těhotenství a dětí oproti kontrolním skupinám bez anti-TNF léčby (27). Inhibitory TNF nemají prokazatelný vliv na kvalitu spermií při krátkodobé i dlouhodobé terapii. U pacientů se SpA, kteří byli dlouhodobě léčeni inhibitory TNF, byla kvalita spermiogramu vyšší oproti skupině pacientů se SpA se standardní terapií (25, 38).

Ochrana gonadálních funkcí před nežádoucími účinky medikace

V případech, kdy je v léčbě revmatických onemocnění indikována u pacientů ve fertilním věku terapie gonadotoxickými léky (zejména CFS), je v prvé řadě nutno zodpovědně zvážit možnost jiné terapeutické alternativy (např. u lupusové nefritidy mykofenolát mofetil). V případě nutnosti užití CFS u žen je jednou z možností ochrany ovariálních funkcí kryokonzervace oocytů. Všeobecně není znám rozdíl mezi úspěšností in vitro fertilizace u žen s revmatickými onemocněními a běžnou populací, horší výsledky byly evidentní v případě aktivního onemocnění v těhotenství (40). Nevýhodou této metody je jednak určitá časová náročnost (odběr oocytů je nutno plánovat, je nutný čas ke stimulaci ovarií) a dále náklady na uchování oocytů. V některých konkrétních případech může být problémem hormonální zátěž (zejména zvýšené hladiny estrogenů). Další z možností ochrany gonád při expozici gonadotoxickým lékům je terapie agonisty gonadoliberinu (GnRH). Přesný mechanismus protektivního působení agonistů GnRH není znám, předpokládá se, že hormonální inaktivace ovarií, snížení utero-ovariální perfúze a také přímé působení na gonadoliberinové receptory primordiálních folikulů vede ke snížené citlivosti ovarií k toxickému účinku CFS. Metaanalýza devíti studií, které obsahovaly údaje o 366 pacientkách, prokázala 68% nárůst míry zachování ovariální funkce u žen užívajících agonisty GnRH, stejně tak závěry Cochranské review hodnotily aplikaci agonistů GnRH jako účinnou při ochraně vaječníků během expozice chemoterapii (41, 42).

U mužů je před terapií CFS doporučena kryokonzervace spermatu.

Plánování reprodukce u revmatického onemocnění

Ochrana reprodukčních funkcí v prekoncepčním období je stejně důležitou složkou péče o reprodukci pacientů s revmatickým onemocněním, jako péče o pacientky v graviditě, poporodním období a při laktaci. Příčina snížené fertility u pacientů s revmatickým onemocněním je multifaktoriální, kromě zmiňovaného možného toxického efektu terapie, omezení sexuální aktivity, zahrnuje i vliv aktivity vlastního onemocnění. Součástí diskuse s pacientem by mělo plánování rodičovství, snaha o co nejúčinnější potlačení aktivity onemocnění před plánovanou koncepcí. Plánování koncepce je z pohledu zdárného průběhu gravidity zásadní, těhotenství při vysoké aktivitě onemocnění je provázeno větším rizikem postižení a růstové retardace plodu a předčasného porodu. V případě nově diagnostikovaného onemocnění, vysoké aktivity nemoci, exacerbace nebo těžkého orgánového postižení je vhodné koncepci odsunout. Naopak bez větších odkladů by mělo být provedeno specializované vyšetření v případě neúspěšné snahy o otěhotnění již po šestiměsíčním usilování o koncepci.

Specifika účinné antikoncepce u pacientů s revmatickými chorobami

V tomto světle je zjevný význam účinné antikoncepce u pacientů s revmatickými onemocněními. Hormonální antikoncepce je v dnešní době širokou skupinou preparátů s různým hormonálním složením a taktéž odlišnou aplikační formou a délkou působení, z čehož plynou i specifika v podobě odlišných možných nežádoucích účinků. Moderní přípravky kombinované hormonální antikoncepce (estrogen + progestin – (COC)) s nízkým obsahem syntetických estrogenů jsou při zohlednění přítomných rizik použitelné u většiny pacientů s revmatickými onemocněními. Nevhodné je jejich použití u pacientek s aktivním nekontrolovaným SLE, v případě vysokého rizika trombózy nebo anamnézy prodělané trombózy, při přítomnosti antifosfolipidových protilátek nebo u pacientek s aktivní vaskulitidou (43).

Čistě progestinová antikoncepce představuje určitou alternativu pro pacientky s kontraindikací užívání estrogenů. Orální forma progestinové antikoncepce je však provázena četnějšími nežádoucími účinky, u depotních preparátů, aplikovaných intramuskulárně nebo subkutánně každé tři měsíce, je nutno zvážit riziko redukce kostní denzity. Tato forma antikoncepce je tedy nevhodná v případě již přítomné osteoporózy nebo za přítomnosti dalších rizikových faktorů osteoporózy, jako např. RA nebo terapie glukokortikoidy (43).

Dlouhodobě působící reverzibilní antikoncepce v podobě intrauterinních tělísek (IUD) nebo podkožních implantátů s progestinem je jednou z nejúčinnějších a je aplikovatelná i u nulipar a mladých pacientek. Riziko s IUD asociované infekce u pacientů s imunosupresivní terapií sice studováno přímo nebylo, nicméně data získaná u imunokompromitovaných pacientek s HIV infekcí neprokazují zvýšené riziko (44).

Postkoitální antikoncepce není u pacientek s revmatickými chorobami kontraindikována (43).

Všeobecně panují obavy z nežádoucích účinků spojených s užíváním antikoncepce u revmatických onemocnění. Nejčastěji jsou zmiňovány riziko exacerbace vlastního onemocnění, riziko trombózy a v neposlední řadě i lékové interakce antikoncepčních preparátů s terapií revmatického onemocnění. Ačkoliv dřívější pozorování naznačovala riziko exacerbace SLE u pacientek užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci, novější kontrolované studie u pacientek s inaktivním nebo stabilním SLE bez přítomnosti antifosfolipidových protilátek (aPL) neprokázaly vyšší riziko aktivace onemocnění při užití 2. generace těchto preparátů (45, 46). U pacientek s RA není riziko exacerbace v souvislosti s hormonální antikoncepcí popsáno, původně zmiňovaný možný protektivní vliv kombinované hormonální antikoncepce na progresi RA nebyl v později publikovaném systematickém přehledu potvrzen (47).

Riziko trombózy je jedním z nejobávanějších nežádoucích účinků hormonální antikoncepce obecně. U pacientů s revmatickými onemocněními je riziko trombózy určitou měrou zvýšené i bez přítomnosti aPL. Pozitivita aPL (zejména přítomnost vysokého titru IgG antikardiolipinových protilátek nebo přítomnost lupusového antikoagulans) je kontraindikací pro terapii kombinovanou hormonální antikoncepcí. Při užití IUD s progestinem (levonorgestrel) v běžné populaci není riziko trombózy zvýšené, nicméně data u rizikových pacientek s revmatickými onemocněními jsou nedostatečná (43).

V případě užívání kombinované hormonální antikoncepce s estrogeny je vždy nutné vzít v potaz možné lékové interakce s některými léky běžně užívanými v terapii revmatických onemocnění (např. u mykofenolát mofetilu je možné snížení účinku antikoncepce nebo naopak COC může zvyšovat hladinu cyklosporin nebo steroidů) (48).

Závěr

Péče o reprodukci je nedílnou součástí komplexní péče o pacienty s revmatickými onemocněními. Snížená plodnost u těchto nemocných je multifaktoriální, mezi nejvýznamnější příčiny patří vliv terapie na gonadální funkce nebo aktivita vlastního revmatického onemocnění. Velký význam má důsledné plánování rodičovství se zohledněním aktuální aktivity onemocnění. Zlepšení reprodukčního zdraví je dosaženo efektivní léčbou revmatických onemocnění, při volbě terapie je nutno přihlížet k možnému negativnímu vlivu na gonadální funkce. Toxické účinky protizánětlivých a imunosupresivních léků mohou vyvolat přechodné nebo trvalé gonadální selhání u žen i mužů. Trvalá neplodnost může být důsledkem léčby cyklofosfamidem, zatímco reverzibilní neplodnost může být způsobená terapií NSA u žen a sulfasalazinem u mužů.

Role revmatologa je v managementu reprodukce u pacientů ve fertilním věku nezastupitelná, diskuse s pacientem, plánování reprodukce, a v případě nutnosti i včasné zahájení specializované terapie infertility je nástrojem k dosažení plnohodnotného reprodukčního zdraví u revmatických pacientů.

adresa pro korespondenci:

MUDr. Leona Procházková, Ph.D.

Revmatologie, II. interní klinika

FN u sv. Anny a LF MU Brno

Pekařská 53

656 91 Brno

e-mail: leona.prochazkova@fnusa.cz

Zdroje

1. Clowse ME, Chakravarty E, Costenbader KH et al. Effects of infertility, pregnancy loss, and patient concerns on family size of women with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64(5): 668–674.

2. Helland Y, Dagfinrud H, Kvien TK. Perceived influence of health status on sexual activity in RA patients: associations with demographic and disease-related variables. Scand J Rheumatol 2008; 37(3): 194–199.

3. El Miedany Y, El Gaafary M, El Aroussy N, Youssef S, Ahmed I. Sexual dysfunction in rheumatoid arthritis patients: arthritis and beyond. Clin Rheumatol 2012; 31: 601–606.

4. Packham JC, Hall MA. Long-term follow-up of 246 adults with juvenile idiopathic arthritis: social function, relationships and sexual activity. Rhaumatology (Oxford) 2002; 41: 1440–1443.

5. Healey EL, Haywood KL, Jordan KP, et al. Ankylosing spondylitis and its impact on sexual relationships. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 1378–1381.

6. García Morales M, Callejas Rubio JI, Peralta-Ramírez MI, Henares Romero LJ,Ríos Fernández R, Camps García MT, et al. Impaired sexual function in women with systemic lupus erythematosus: a cross-sectional study. Lupus 2013; 22(10): 987–95.

7. Henes M, Froeschlin J, Taran FA, Brucker S, Rall KK, Xenitidis T, et al. Ovarian reserve alterations in premenopausal women with chronic inflammatory rheumatic diseases: impact of rheumatoid arthritis, Behçet‘s disease and spondyloarthritis on anti-Müllerian hormone levels. Rheumatology (Oxford) 2015; 54(9): 1709–12.

8. Østensen M. New insights into sexual functioning and fertility in rheumatic diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol 2004; 18: 219–232.

9. Brouwer J, Hazes JM, Laven JS, Dolhain RJ. Fertility in women with rheumatoid arthritis: influence of disease activity and medication. Ann Rheum Dis 2015; 74(10): 1836–41.

10. Wallenius M, Skomsvoll JF, Irgens LM, Salvesen KÅ, Nordvåg BY, Koldingsnes W, et al. Fertility in women with chronic inflammatory arthritides. Rheumatology (Oxford) 2011; 50(6): 1162–7.

11. Barbakadze L, Kristesashvili J, Khonelidze N, Tsagareishvili G. The correlations of anti-Müllerian hormone, follicle-stimulating hormone and antral follicle count in different age groups of infertile women. Int J Fertil Steril 2015; 8(4): 393–8.

12. Provost M, Eaton JL, Clowse ME. Fertility and infertility in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2014; 26(3): 308–14.

13. Brouwer J, Laven JS, Hazes JM, Schipper I, Dolhain RJ. Levels of serum anti-Müllerian hormone, a marker for ovarian reserve, in women with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013; 65(9): 1534–8.

14. Morel N, Bachelot A, Chakhtoura Z, Ghillani-Dalbin P, Amoura Z, Galicier L, et al. Study of anti-Müllerian hormone and its relation to the subsequent probability of pregnancy in 112 patients with systemic lupus erythematosus, exposed or not to cyclophosphamide. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(9): 3785–92.

15. Gasparin AA, Souza L, Siebert M, Xavier RM, Chakr RM, Palominos PE, et al. Assessment of anti-Müllerian hormone levels in premenopausal patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2016; 25(3): 227–32.

16. Jawaheer D, Zhu J L, Nohr EA, Olsen J. Time to pregnancy among women with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2011; 63: 1517–1521.

17. Tengstrand B, Carlström K, Hafström IJ. Gonadal hormones in men with rheumatoid arthritis – from onset through 2 years. Rheumatol. 2009; 36, 887–892.

18. Nukumizu LA, Gonçalves Saad C, Ostensen M, Almeida BP, Cocuzza M, Gonçalves C et al. Gonadal function in male patients with ankylosing spondylitis. Scand J Rheumatol. 2012; 41(6): 476–81.

19. Almeida BP, Saad CG, Souza FH, Moraes JC, Nukumizu LA, Viana VS, et al. Testicular Sertoli cell function in ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol 2013; 32(7): 1075–9.

20. Soares PM, Borba EF, Bonfa E, Hallak J, Corrêa AL, Silva CA. Gonad evaluation in male systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2007; 56(7): 2352–61.

21. Shiraishi Y, Shibahara H, Koriyama J, Hirano Y, Okazaki H, Minota S, et al. Incidence of antisperm antibodies in males with systemic autoimmune diseases. Am J Reprod Immunol 2009; 61(3): 183–9.

22. Hill MJ, Cooper JC, Levy G, Alford C, Richter KS, DeCherney AH, et al. Ovarian reserve and subsequent assisted reproduction outcomes after methotrexate therapy for ectopic pregnancy or pregnancy of unknown location. Fertil Steril 2014; 101(2): 413–9.

23. Weber-Schoendorfer C, Chambers C, Wacker E, Beghin D, Bernard N, Shechtman S, et al. Pregnancy outcome after methotrexate treatment for rheumatic disease prior to or during early pregnancy: a prospective multicenter cohort study. Arthritis Rheumatol 2014; 66: 1101–1110.

24. Pandhi D, Gupta R, Singal A. Gynaecomastia with oligospermia: an unusual complication of low-dose methotrexate for pustular psoriasis. Clin Exp Dermatol 2006; 31(1): 138–40.

25. Villiger PM, Caliezi G, Cottin V, Förger F, Senn A, Østensen M. Effects of TNF antagonists on sperm characteristics in patients with spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2010; 69(10): 1842–4.

26. Weber-Schoendorfer C, Hoeltzenbein M, Wacker E, Meister R, Schaefer C. No evidence for an increased risk of adverse pregnancy outcome after paternal low-dose methotrexate: an observational cohort study. Rheumatology (Oxford) 2014; 53(4): 757–63.

27. Flint J, Panchal S, Hurrell A, van de Venne M, Gayed M, Schreiber K, Arthanari S, et al. BSR and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and BHPR guideline on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding – Part I: standard and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs and corticosteroids. Rheumatology (Oxford) 2016; 55(9): 1693–7.

28. Birnie GG, McLeod TI, Watkinson G. Incidence of sulphasalazine-induced male infertility. Gut 1981; 22: 452–455.

29. Riley SA, Lecarpentier J, Mani V, Goodman MJ, Mandal BK, Turnberg LA. Sulphasalazine induced seminal abnormalities in ulcerative colitis: results of mesalazine substitution. Gut 1987; 28(8): 1008–12.

30. Leroy C, Rigot JM, Leroy M, Decanter C, Le Mapihan K, Parent A et al. Immunosuppressive drugs and fertility. Orphanet J Rare Dis 2015; 10: 136.

31. Hickman RA, Gordon C. Causes and management of infertility in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 2011; 50(9): 1551–8.

32. Akawatcharangura P, Taechakraichana N, Osiri M. Prevalence of premature ovarian failure in systemic lupus erythematosus patients treated with immunosuppressive agents in Thailand. Lupus 2016; 25(4): 436–44.

33. Boumpas DT, Austin HA 3rd, Vaughan EM, Yarboro CH, Klippel JH, Balow JE. Risk for sustained amenorrhea in patients with systemic lupus erythematosus receiving intermittent pulse cyclophosphamide therapy. Ann Intern Med 1993; 119(5): 366–9.

34. Mok CC, Chan PT, To CH. Anti-Müllerian hormone and ovarian reserve in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2013; 65(1): 206–10.

35. Whirledge S, Cidlowski JA. Glucocorticoids, stress, and fertility. Minerva Endocrinol. 2010; 35(2): 109–25.

36. Silva CA, Bonfa E, Østensen M. Maintenance of fertility in patients with rheumatic diseases needing antiinflammatory and immunosuppressive drugs. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62(12): 1682–90.

37. Shin T, Okada H. Infertility in men with inflammatory bowel disease. World J Gastrointest Pharmacol Ther 2016; 7: 361–369.

38. Micu MC, Micu R, Ostensen M. Luteinized unruptured follicle syndrome increased by inactive disease and selective cyclooxygenase 2 inhibitors in women with inflammatory arthropathies. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011; 63(9): 1334–8.

39. Martini AC, Molina RI, Tissera AD, Ruiz RD, Fiol de Cuneo M. Analysis of semen from patients chronically treated with low or moderate doses of aspirin-like drugs. Fertil Steril 2003; 80(1): 221–2.

40. Levine AB, Lockshin MD. Assisted reproductive technology in SLE and APS. Lupus 2014; 23(12): 1239–41.

41. Clowse ME, Behera MA, Anders CK, Copland S, Coffman CJ, Leppert PC, Bastian LA. Ovarian preservation by GnRH agonists during chemotherapy: a meta-analysis. J Womens Health (Larchmt) 2009; 18(3): 311–9.

42. Chen H, Li J, Cui T, Hu L. Adjuvant gonadotropin-releasing hormone analogues for the prevention of chemotherapy induced premature ovarian failure in premenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2011: CD008018.

43. Sammaritano L. Contraception in Patients with Rheumatic Disease. Rheum Dis Clin N Am 2017; 43: 173–188.

44. Stringer EM, Kaseba C, Levy J, Sinkala M, Goldenberg RL, Chi BH, et al. A randomized trial of the intrauterine contraceptive device vs hormonal contraception in women who are infected with the human immunodeficiency virus. Am J Obstet Gynecol 2007; 197(2): 144 e1–8.

45. Petri M, Kim MY, Kalunian KC, Grossman J, Hahn BH, Sammaritano LR, et al. Combined oral contraceptives in women with systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2005; 353(24): 2550–8.

46. Sánchez-Guerrero J, Uribe AG, Jiménez-Santana L, Mestanza-Peralta M, Lara-Reyes P, Seuc AH, et al. A trial of contraceptive methods in women with systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2005; 353(24): 2539–49.

47. Farr SL, Folger SG, Paulen ME, Curtis KM. Safety of contraceptive methods for women with rheumatoid arthritis: a systematic review. Contraception 2010; 82(1): 64–71.

48. Amy JJ, Tripathi V. Contraception for women: an evidence-based overview. Brit Med J 2009; 339(7): b2895