Těhotenská intrahepatální cholestáza

Souhrn

Cíl: Cílem práce je shrnout aktuální vědecké informace se zaměřením na dia gnostiku, management a léčbu těhotenské intrahepatální cholestázy dle dostupné literatury. Metodika: Literární zdroje byly vyhledávány pomocí databáze Web of Science, Scopus, Pubmed/Medline. Závěr: Pro dia gnostiku těhotenské intrahepatální cholestázy, ale i správný management se jeví jako zcela zásadní hodnota žlučových kyselin z postprandiálního vyšetření séra těhotné. Postprandiální odběr umožňuje s vyšší pravděpodobností identifikaci pacientek s významně zvýšenou hladinou žlučových kyselin. Hodnoty žlučových kyselin > 100 µmol/l jsou zejména ve III. trimestru spojeny se signifikantním rizikem závažných komplikací, především intrauterinním úmrtím plodu. Kyselina ursodeoxycholová, léčivo první volby, dle dostupných dat nezlepšuje perinatální výsledky a má minimální efekt na pocit svědění u pacientek. Paušální podávání kyseliny ursodeoxycholové v léčbě těhotenské intrahepatální cholestázy je kontroverzní.

Klíčová slova:

žlučové kyseliny – těhotenská intrahepatální cholestáza – kyselina ursodeoxycholová

Úvod

Těhotenská intrahepatální cholestáza (ICP – intrahepatic cholestasis of pregnancy) je nejčastější jaterní onemocnění v těhotenství. Incidence v ČR je udávána okolo 0,86 % [1]. Typický je výskyt ve II. a III. trimestru, 80 % případů je dia gnostikováno po 30. týdnu těhotenství [2]. Onemocnění je charakterizováno pruritem a zvýšenou hladinou žlučových kyselin (ŽK) vč. jaterních transamináz v krevním séru. ICP je spojováno s nepříznivým vlivem na perinatální výsledky, který souvisí především se zvýšeným rizikem předčasného porodu a zvýšeným rizikem intrauterinního úmrtí plodu (IUFD) [3].

Dia gnóza ICP je dle současných českých doporučených postupů založena na výskytu pruritu a elevace celkové hladiny ŽK v krevním séru těhotné nalačno > 10 μmol/l [4]. V rámci terapie je doporučeno podávání kyseliny ursodeoxycholové (UDCA), případně doplněné o S-adenosyl-L-metionin (SAMe) [4]. Stav plodu je posuzován pomocí kardiotokografie a pravidelných ultrazvukových vyšetření s omezenými možnostmi včasné predikce komplikací [4].

Cílem přehledového článku je shrnout aktuální vědecké informace se zaměřením na dia gnostiku, management a léčbu ICP dle dostupné odborné literatury.

Etiologie

Etiologie intrahepatální cholestázy (ICP) je multifaktoriální a není doposud dostatečně objasněna. Mezi nejčastěji uváděné příčiny patří hormonální vliv estrogenu, metabolitů progesteronu [5,6] a přítomnost genetické predispozice u těhotné ženy [5,7,8]. Asociaci mezi hormonálním působením a ICP dokládají výsledky retrospektivní studie na robustním souboru 870 tisíc těhotných. Z výsledků vyplývá, že podávání vaginálního progesteronu během II. a III. trimestru je spojeno se zvýšeným rizikem vzniku ICP [6]. Dále se předpokládá, že zvýšená hladina estrogenu během těhotenství u ně kte rých těhotných žen může podpořit manifestaci genetické dispozice pro vznik těhotenské cholestázy [9]. Přibližně u 25 % těhotných žen postižených ICP byly popsány heterozygotní mutace ve žlučových transportérech (ABCB4, ABCB11, ATP8B1), které se podílejí na těhotenské cholestáze [10,11]. U pacientek s ICP byla popsána snížená placentární exprese transportérů ŽK (OATP1A2, OATP1B3). Tato snížená exprese naznačuje možnou roli v patofyziologii ICP [8]. Další výzkumy naznačují, že placenta může fungovat nejen jako výměnné rozhraní mezi plodem a matkou, ale může také sloužit jako steroidogenní orgán schopný syntetizovat žlučové kyseliny [12,13].

Dia gnostika ICP

Dia gnostika ICP je postavena na hlavním klinickém příznaku, kterým je svědění kůže, a na záchytu elevace celkové hladiny ŽK v krevním séru. Samotná elevace ŽK bez pruritu je vzácná [10]. V rámci diferenciální dia gnostiky je nutno vyloučit jiné jaterní onemocnění a pomýšlet na dia gnózy, které mohou být provázeny podobnými klinickými příznaky a změnami laboratorních hodnot [3].

V současné době neexistuje shoda na tom, zda vyšetřovat hladinu ŽK nalačno nebo postprandiálně a jaká je dia gnostická hladina ŽK v krevním séru. Americká Společnost pro mateřskou a fetální medicínu (SMFM) ve svém doporučení z roku 2021 udává dia gnostickou hladinu pro ICP jako horní hranici normy celkové hladiny ŽK v krevním séru, nejčastěji se jedná o hladinu ŽK > 10 µmol/l [3]. S těmito závěry se shoduje i Americká asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD) ve svém doporučení z ledna roku 2021 [2].

Recentní studie z dubna roku 2022 uvádí výsledky u skupiny 612 těhotných žen bez ICP. Výsledkem bylo stanovení referenčního rozmezí pro vzorky odebrané nalačno (4,4–14,1 μmol/l) a 2 hod po jídle (4,7–20,2 μmol/l). Takto byla pro skupinu těhotných žen bez ICP stanovena horní hranice referenčního rozmezí hladiny ŽK 14 μmol/l pro vzorky odebrané nalačno a 20 μmol/l pro vzorky odebrané po jídle [14]. U těhotných žen byl také popsán diurnální cyklus hladiny ŽK v závislosti na čase a příjmu potravy. K výraznější postprandiální elevaci celkové hladiny ŽK dochází u těhotných žen s dia gnostikovanou intrahepatální cholestázou, zejména pak u těžké ICP (ŽK > 40 µmol/l) [15]. Vrcholových koncentrací je dosaženo přibližně 60 min po jídle, kdy se hladina ŽK může až několikanásobně zvýšit, následně se opět vrací k původní hladině nalačno [15,16].

Vzhledem k tomu, že nepříznivé perinatální výsledky ICP jsou spojeny s vrcholovou koncentrací ŽK [17], má význam posuzovat závažnost intrahepatální cholestázy v graviditě na základě hodnocení hladiny ŽK nejen nalačno, ale především po jídle, kdy může dojít přechodně k výrazné elevaci hodnoty ŽK [15,16,18].

U postprandiálního odběru dosahuje senzitivita pro záchyt ICP > 90 %, zatímco senzitivita u lačného odběru dosahuje < 30 % u lehké ICP (ŽK < 40) a 9 % u těžké ICP (ŽK > 40). Z toho vyplývá alarmující skutečnost, že při odběrech nalačno není zachyceno až 90 % pacientek s těžkou ICP (ŽK > 40) [15].

Tyto poznatky reflektují doporučené postupy britské Královské společnosti pro porodnictví a gynekologii (RCOG) z června roku 2022, která uvádějí kritéria pro stanovení dia gnózy ICP u těhotné ženy při pruritu a postprandiální hladině ŽK ≥ 19 µmol/l [19], podobně jako ně kte rá další zahraniční doporučení [20,21].

U těhotných žen s příznaky svědění a fyziologickou hladinou ŽK v krevním séru je doporučeno odběry opakovat za 1–2 týdny [22]. Pro ICP je typická elevace jaterních enzymů, jako je ALT a AST, nicméně elevace jaterních enzymů není spojena se zhoršenými perinatálními výsledky. Po porodu dochází zpravidla k postupnému ústupu klinických obtíží i normalizaci jaterních testů [17].

Mateřské komplikace související s ICP

Hlavním klinickým příznakem ICP u těhotné ženy je svědění, které může být generalizované nebo postihnout jednotlivé části těla, typicky dlaně rukou nebo plosky nohou. Svědění se často zhoršuje navečer a v noci a může vést k výrazné alteraci psychického stavu pacientky [23]. Intenzita svědění není závislá na hladině ŽK v krevním séru [24]. Ikterické projevy (tmavá moč, acholická stolice) jsou vzácné, nicméně samotná malabsorpce tuků může vést k hypovitaminóze vitaminu K s následným zvýšeným rizikem krvácení [25]. Z údajů z Cochranovy databáze z roku 2020 vyplývá, že u více než poloviny těhotných s ICP byla zaznamenána hypovitaminóza vitaminu K, nicméně 98,6 % rodiček mělo fyziologické koagulační parametry [25]. U pacientek s ICP je popisován zvýšený výskyt preeklampsie a gestačního diabetu oproti skupině pacientek bez ICP [17,26,27]. U všech pacientek s dia gnostikovanou intrahepatální cholestázou je doporučena kontrola jaterních enzymů s odstupem 6–12 týdnů po porodu. V případě zvýšených jaterních enzymů je doporučeno došetření a sledování žen s prodělanou ICP hepatologem s ohledem na prokázanou asociaci mezi ICP a vyšším rizikem rozvoje závažných jaterních onemocnění (žlučníkové kameny, fibróza, cirhóza a nádorová onemocnění hepatobiliárního systému) v průběhu dalšího života ženy [28,29].

Komplikace ICP ve vztahu k plodu

Nejzávažnější komplikací u plodu v souvislosti s intrahepatální cholestázou je náhlé intrauterinní úmrtí plodu (IUFD), dále je to zvýšené riziko předčasného porodu, mekoniem zkalená plodová voda a častější hospitalizace novorozenců na novorozenecké jednotce intenzivní péče (NJIP) [17,27].

Patofyziologie intrauterinního úmrtí nebyla doposud zcela objasněna. Z možných příčin je uváděn toxický účinek ŽK na převodní srdeční systém plodu způsobující srdeční arytmii, která může vést až k závažné asfyxii plodu [30]. U pacientek s ICP byla prokázána pozitivní korelace mezi hladinou ŽK v krevním séru matky a plodu a mezi srdeční dysfunkcí plodu. Srdeční dysfunkce byla charakterizována zvýšenou koncentrací NT-proBNP (marker srdeční dysfunkce) v pupečníkové krvi a prodloužením PR intervalu na fetálním EKG. Dle studie z roku 2021 má léčba pomocí ursodeoxycholové kyseliny potenciál tento negativní vliv ŽK na srdce plodu částečně tlumit [31]. Jako další možný mechanizmus bezprostředně ohrožující plod se jeví vazokonstrikční účinek žlučových kyselin (zejména kyseliny cholové) na placentární vény, který může vést k akutní poruše perfuze placenty a s tím spojené asfyxii plodu [32].

Obava z intrauterinního úmrtí plodu je o to naléhavější při vědomí omezených možností predikce a včasného záchytu této fatální komplikace. Bylo popsáno několik případů náhlého intrauterinního úmrtí plodu i přes intenzivní CTG monitoraci a předchozí fyziologické hodnoty dopplerovského vyšetření. Z dostupných informací je zřejmé, že k IUFD může dojít náhle a bez možnosti včasné identifikace varovných známek [33].

Z rozsáhlé metaanalýzy zahrnující více než 5 000 pacientek s ICP u jednočetných gravidit vyplývá prevalence IUFD cca 0,13 % (95% CI 0,03–0,38) u skupiny pacientek s celkovou hladinou ŽK < 40 µmol/l, 0,28 % (95% CI 0,08–0,72) ve skupině s celkovou hladinou ŽK 40–99 µmol/l a 3,44 % (95% CI 2,05–5,37) ve skupině s celkovou hladinou ŽK 100 µmol/l a více. Lze tedy konstatovat, že v případě jednočetné gravidity významně stoupá riziko intrauterinního úmrtí plodu při sérové hladině ŽK > 100 µmol/l a s rostoucím týdnem těhotenství, zejména pak mezi 35. a 36. týdnem těhotenství [17].

Výsledky metaanalýzy z roku 2019 prokazují vyšší riziko spontánního i iatrogenního předčasného porodu u pacientek s ICP ve srovnání s kontrolní skupinou. Riziko spontánního předčasného porodu roste s týdnem těhotenství a s narůstající hladinou ŽK [17]. U těhotných pacientek s ICP byla prokázána aktivace oxytocinové receptorové dráhy v důsledku zvýšené exprese oxytocinového receptoru zprostředkovaného kyselinou cholovou [34]. Zvýšená exprese oxytocinových receptorů je možným vysvětlením zvýšené kontraktility myometria v reakci na oxytocin u skupiny těhotných žen s ICP oproti skupině těhotných žen bez ICP [35].

Dvojčetná těhotenství s ICP mají oproti skupině jednočetných těhotenství významně zvýšené riziko nepříznivých perinatálních výsledků vč. IUFD. V retrospektivně hodnoceném souboru 1 922 dvojčetných těhotenství bylo 129 z nich komplikováno ICP (6,7%). Riziko IUFD bylo u dvojčetných těhotenství zvýšené (3,9 % ve skupině s ICP a 0,8 % ve skupině bez ICP; aOR 5,75). K intrauterinnímu úmrtí docházelo převážně mezi 33. a 35. týdnem těhotenství ve srovnání s 36.–38. týdnem u jednočetných těhotenství [36].

Léčba

Vzhledem k tomu, že patofyziologie ICP není doposud dostatečně objasněna, je léčba z velké části empirická. Hlavním terapeutickým cílem ICP je účinná léčba svědění a prevence nepříznivých perinatálních výsledků.

Jako léčivo první volby je standardně podávána kyselina ursodeoxycholová (UDCA – ursodeoxycholic acid). Kyselině ursodeoxycholové jsou připisovány protektivní a protizánětlivé účinky na játra [37–39]. Hydrofilní kyselina ursodeoxycholová se po zahájení léčby stává hlavní složkou měřených ŽK, kdy se podílí přibližně z 60 % na celkové hladině ŽK v krevním séru, a snižuje tak relativně podíl nežádoucích hydrofobních ŽK [40,41]. Již mnoho let je UDCA doporučována jako léčivo první volby pro léčbu ICP s cílem zlepšit perinatální výsledky a snížit pocit svědění u pacientek. V současné době však chybí dostatek kvalitních vědeckých dat, které by příznivý účinek potvrzovaly.

Do roku 2019 bylo publikováno několik metaanalýz se závěry, že UDCA působí efektivně na příznaky svědění a zlepšuje perinatální výsledky u těhotných žen s dia gnózou ICP [42–44], avšak zahrnuté studie vykazovaly různé limitace, zejména nedostatečně velké soubory, vysoké riziko zkreslení a heterogenitu v populaci pacientek.

Doposud největší randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie PITCHES z roku 2019 došla k závěru, že léčba UDCA nesnižuje výskyt nežádoucích perinatálních komplikací u žen s intrahepatální cholestázou v těhotenství, nemá klinicky významný účinek na příznaky svědění a nesnižuje celkovou hladinu ŽK v krevním séru. Do studie bylo zařazeno 305 pacientek, které užívaly UDCA, a 300 pacientek užívalo placebo. Minimální rozdíl stran zmírnění pruritu ve prospěch skupiny pacientek, které užívaly UDCA, byl vyhodnocen jako klinicky nevýznamný. Dle autorů by proto měl být přínos terapie pomocí UDCA za účelem snížení svědění vzhledem k nízké účinnosti zvažován [45].

Sekundárním cílem studie PITCHES byla identifikace podskupiny žen, která by mohla z léčby UDCA profitovat. Nebyla zjištěna žádná podskupina žen s ICP, u níž by bylo možné identifikovat příznivý účinek léčby UDCA na snížení hladiny ŽK nebo na svědění [24]. RCOG ve svém recentním doporučení z roku 2022 navrhuje rutinně nepodávat UDCA za účelem zlepšení perinatálních výsledků [19].

V rozsáhlé metaanalýze z roku 2021, která zahrnovala čtyři randomizované klinické studie, byl prokázán přínos léčby UDCA na snížení rizika spontánního předčasného porodu mezi 34. a 36. týdnem těhotenství u žen s vyššími koncentracemi žlučových kyselin (≥ 40 μmol/l). Zároveň nebyl prokázán vliv UDCA na snížení rizika intrauterinního úmrtí plodu [46].

Význam užívání UDCA za účelem snížení rizika předčasného porodu po 34. týdnu těhotenství u pacientek s hladinou ŽK > 40 μmol/l, resp. > 100 μmol/l je však otázkou, protože v tomto období současně významně narůstá riziko intrauterinního úmrtí plodu, a proto se další prodlužování těhotenství jeví jako neúčelné [17,19].

Léčivem další volby je dle ně kte rých doporučení S-adenosyl-L-metionin (SAMe) [4]. V současné době neexistuje dostatek důkazů z randomizovaných klinických studií, které by prokazovaly účinnost tohoto léku v léčbě ICP [46].

V klinické praxi jsou při léčbě svědění u pacientek s ICP používána antihistaminika, jako je bisuleptin či promethazin. Jejich výhodou může být sedativní účinek, nicméně neexistuje dostatek dat o účinnosti těchto léků v terapii svědění u pacientek s ICP [19,46].

Porod

Při plánování porodu u rodiček s ICP by vedle samotné dia gnózy ICP měly být zohledněny další přidružené komorbidity a rizikové stavy, jako je např. diabetes, preeklampsie či dvojčetná gravidita, které mohou zvyšovat riziko komplikací [17,47]. Sedm z deseti případů IUFD u skupiny pacientek s těžkou ICP (ŽK > 40 µmol/l) bylo spojeno s výskytem dalších přidružených abnormalit v těhotenství [47]. Při plánování porodu by mělo být zváženo na jedné straně riziko IUFD a na druhé straně riziko prematurity způsobené předčasně vyvolaným porodem.

Doporučený postup RCOG z června roku 2022 navrhuje u skupiny pacientek s vrcholovou koncentrací ŽK > 100 µmol/l plánovat porod mezi 35. a 36. týdnem těhotenství. Při vrcholové koncentraci ŽK 40–99 µmol/l a při absenci dalších přídatných rizik je doporučeno plánovat porod mezi 38. a 39. týdnem těhotenství. U skupiny pacientek s vrcholovou koncentrací ŽK 19–39 µmol/l a při absenci dalších přídatných rizik je doporučeno plánovat porod do 40. týdne [19].

U pacientek s těžkou ICP (ŽK > 40 µmol/l), resp. velmi těžkou ICP (ŽK > 100 µmol/l) je doporučeno kontinuální kardiotokografické monitorování plodu v průběhu porodu [19,20]. U pacientek s těžkou a velmi těžkou ICP je dále doporučeno před porodem kontrolní vyšetření koagulace a při prodloužení koagulačních časů (PT a APTT) je doporučeno parenterální podání vitaminu K (10 mg intravenózně) [20].

Diskuze

V případě dia gnózy ICP by mělo být snahou vyselektovat skupinu pacientek, u nichž již není bezpečné v těhotenství pokračovat, a z důvodu vysokého rizika náhlého intrauterinního úmrtí plodu zvažovat ukončení gravidity. Na druhé straně je nutné usilovat o snížení počtu iatrogenních předčasných porodů u pacientek s dia gnostikovanou ICP na základě správné stratifikace rizika pro plod.

Z výše uvedeného vyplývá, že pro stanovení dia gnózy těhotenské intrahepatální cholestázy a následný správný management se jeví jako zcela zásadní hodnota ŽK z postprandiálního vyšetření séra těhotné. Hladina ŽK dosahuje svého vrcholu přibližně 60 min po jídle [15,16]. Postprandiální odběr umožňuje s vyšší pravděpodobností identifikaci pacientek s hladinou ŽK > 100 µmol/l, která je spojena se signifikantním rizikem závažných komplikací, především intrauterinním úmrtím plodu [17]. Je otázkou, zda vyšetřovat vždy jak odběr nalačno, tak postprandiálně.

Měření postprandiálního maxima hladiny ŽK by mělo být u žen s ICP v průběhu těhotenství pravidelně opakováno s ohledem na stratifikaci rizika a vhodné načasování porodu. Pacientky se sérovou hladinou ŽK ≥ 40 µmol/l mají signifikantně zvýšené riziko spontánního předčasného porodu. Pacientky se sérovou hladinou ŽK ≥ 100 µmol/l mají signifikantně zvýšené riziko předčasného porodu a IUFD, a to především od 35. týdne těhotenství [17].

Dle dostupných dat nezlepšuje podávání kyseliny ursodeoxycholové perinatální výsledky, nesnižuje celkovou hladinu ŽK a má minimální efekt na pocit svědění u pacientek. Paušální podávání kyseliny ursodeoxycholové v léčbě ICP je kontroverzní. V současné době tedy nemáme k dispozici účinnou léčbu ICP [19].

Všem rodičkám se závažnou formou ICP v těhotenství by mělo být po porodu doporučeno sledování internistou se zaměřením na jaterní patologie, protože se jedná o rizikovou skupinu stran možného rozvoje závažných jaterních onemocnění v průběhu dalšího života ženy [28,29].

Cílem připravované studie na Gynekologicko-porodnické klinice LF MU a FN Brno je ověření vlivu časování krevního odběru na výslednou hladinu žlučových kyselin u těhotných žen s ICP. Dalším cílem je podrobná analýza jednotlivých typů žlučových kyselin pomocí chromatografické metody, zejména při postprandiální elevaci.

Závěr

Pro dia gnostiku těhotenské intrahepatální cholestázy, ale i správný management se jeví jako zcela zásadní hodnota ŽK z postprandiálního vyšetření séra těhotné. Postprandiální odběr umožňuje s vyšší pravděpodobností identifikaci pacientek s významně zvýšenou hladinou ŽK. Hodnoty ŽK > 100 µmol/l jsou zejména ve III. trimestru spojeny s významným nárůstem rizika závažných komplikací, především intrauterinním úmrtím plodu. Kyselina ursodeoxycholová dle dostupných dat nezlepšuje perinatální výsledky a má minimální efekt na pocit svědění u pacientek. Paušální podávání kyseliny ursodeoxycholové v léčbě těhotenské intrahepatální cholestázy je kontroverzní.