Srovnání profilu a léčby pacientů s nekontrolovanou arteriální hypertenzí a/nebo dyslipidemií v péči specialistů a v primární péči v Česku: srovnání výsledků studie LipitenCliDec 1 a LipitenCliDec 2

Souhrn

V předchozích vydáních tohoto časopisu byly publikovány výsledky 1. a 2. fáze studie LipitenCliDec. Fáze 1 (LipitenCliDec 1) byla uskutečněna na pracovištích praktických lékařů, tedy v primární péči a jejím cílem bylo zmapovat charakteristiky pacientů s dekompenzovanou arteriální hypertenzí (AH) a/nebo dyslipidemií (DLP), identifikovat možné vysvětlující příčiny nedobré kompenzace těchto rizikových faktorů (RF), vyhodnotit změny jejich kontroly s odstupem 3–6 měsíců od vstupní intervence a v neposlední řadě také selekce pacientů se suspektní familiární hypercholesterolemií (FH). Vzhledem k významu získaných dat z primární péče ve fázi 1 byla zahájena obdobně designovaná studie fáze 2 na pracovištích ambulantních specialistů, tj. kardiologů a internistů, (LipitenCliDec 2). Cílem tohoto sdělení je srovnání populací pacientů studie LipitenCliDec 1 a 2, a to zejména se zaměřením na preskribovanou farmakoterapii. Porovnání výsledků obou studií bohužel zkomplikovala aktualizace platných doporučení diagnostiky a léčby DLP v srpnu 2019, která přinesla zpřísnění cílových hodnot LDL-cholesterolu (LDL-C). LipitenCliDec 2 přináší ve srovnání s předchozí studií ještě pozitivnější výsledky, jakkoli se jednalo o rizikovější populaci. Očekávaně se naplnil předpoklad, že k ambulantním specialistům se dostávají obecně polymorbidnější pacienti, kteří jsou však v porovnání s primární péčí intenzivněji léčeni. Z výsledků navazující studie LipitenCliDec 2 opět vidíme, že i v za relativně krátkou dobu (3–6 měsíců) lze docílit lepší kompenzace jak AH, tak DLP. Oba RF pak byly po vstupní intervenci kontrolovány skoro u čtyřnásobku pacientů. Obdobně jako v předchozí studii i sérii studií EUROASPIRE či LipiCONTROL pozorujeme lepší kontrolu AH, pokud je správně indikována kombinační léčba: inhibitor ACE (ACEi) + blokátor kalciových kanálů (BKK) + diuretikum, zatímco DLP je sice správně léčena moderními statiny (atorvastatin nebo rosuvastatin), bohužel však v relativně malých dávkách (průměrně v dávce 20 mg) a využití kombinační léčby k ovlivnění hladin LDL-C není stále běžné, tudíž i procento pacientů s nekontrolovanou DLP je daleko vyšší než s AH. Studie LipitenCliDec 2, tj. studie mapující specializovanou péči v Česku ukazuje uspokojivou míru akceptování aktuálních doporučených postupů v běžné klinické praxi – adekvátní kardioprotektivní léčba je volena správně, ale opět je často titrována až s přílišnou opatrností a pomalu nebo je opomíjena vhodná kombinační léčba.

Klíčová slova:

dyslipidemie – familiární hypercholesterolemie – arteriální hypertenze – kardiovaskulární prevence – kardio­vaskulární riziko

Úvod

Kardiovaskulární onemocnění (KVO) představují navzdory všem dosavadním intervencím nejčastější příčinu předčasné morbidity a mortality jak v Evropě, tak stále častěji i v rozvojových zemích. V České republice se podílejí na standardizované úmrtnosti více než 45 % populace [1,2]. Příčiny KVO jsou multifaktoriální, jakkoli se nejčastěji setkáváme s KVO souvisejícími s aterosklerózou (ASKVO). Je popisována řada rizikových faktorů (RF) ASKVO, přičemž mezi ovlivnitelné faktory patří kouření, nedostatek tělesné aktivity nebo rizikové dietní návyky, dále ale také AH, diabetes mellitus 2. typu (DM2T) nebo dyslipidemie (DLP). Mezi neovlivnitelné RF pak náleží věk, pohlaví pozitivní rodinná anamnéza (RA) nebo genetické pozadí jedince [3].

Vzhledem k vysoké míře morbidity a mortality je problematice prevence KVO věnována mimořádná pozornost. K dispozici máme řadu doporučených postupů odborných společností a množství dostupných léčebných prostředků k ovlivnění dílčích RF KVO.

V České republice jsou aktuálně platná Doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze vydané Českou společností pro hypertenzi v roce 2017 a Stanovisko výboru České společnosti pro aterosklerózu k doporučením ESC/EAS pro diagnostiku a léčbu DLP z roku 2019 [4,5].

Nutno však podotknout, že studie LipitenCliDec 1 probíhala ještě v době platnosti předchozích doporučení pro diagnostiku a léčbu DLP z roku 2016 [6]. Dosažení cílových hodnot diskutovaných RF je v klinické praxi velmi často obtížné z mnoha důvodů. Může se jednat např. o omezenou platnost výsledků klinických studií pro každodenní praxi, osobní preference a zkušenosti lékařů, nedostatek času, ekonomické faktory nebo postoje pacientů, nedostatečný screening, nepřesné stanovení kardiovaskulárního (KV) rizika a váhavost v prosazování cílových hodnot daných doporučenými postupy.

V předchozích vydáních tohoto časopisu [7,13] byly publikovány výsledky 1. a 2. fáze studie LipitenCliDec. Fáze 1 (LipitenCliDec 1) byla uskutečněna na pracovištích praktických lékařů, tedy v primární péči a jejím cílem zmapovat charakteristiky pacientů s dekompenzovanou arteriální hypertenzí (AH) a/nebo dyslipidemií (DLP), identifikovat možné vysvětlující příčiny nedobré kompenzace těchto rizikových faktorů (RF), vyhodnotit změny jejich kontroly s odstupem 3–6 měsíců od vstupní intervence a v neposlední řadě také selekce pacientů se suspektní familiární hypercholesterolemií (FH) [7,8].

Vzhledem k významu získaných dat z primární péče ve fázi 1 byla zahájena obdobně designovaná studie fáze 2 na pracovištích ambulantních specialistů, tj. kardiologů a internistů, (LipitenCliDec 2).

Cílem tohoto sdělení je srovnání populací pacientů studie LipitenCliDec 1 a 2, a to zejména s fokusem na preskribovanou farmakoterapii.

Pacienti a metody

Hlavním cílem observační, prospektivní, multicentrické studie LipitenCliDec 2 i LipitenCliDec 1 byla charakteristika pacientů s nekontrolovanou AH (krevní tlak > 140/90 mm Hg) a/nebo nekontrolovanou DLP (nedosažení cílových hodnot LDL-cholesterolu (LDL-C) pro danou kategorii KV-rizika dle doporučení ČSAT 2019 pro LipitenCliDec 2 a doporučení ČSAT 2017 pro LipitenCliDec 1), identifikace možných vysvětlujících příčin nedobré kompenzace těchto RF, vyhodnocení změny jejich kontroly s odstupem 3–6 měsíců od vstupní intervence a v neposlední řadě také selekce pacientů se suspektní familiární hypercholesterolemií (FH).

Studie LipitenCliDec 2 probíhala ve specializovaných ambulancích kardiologů a internistů, a to na území celé České republiky a účast byla nabídnuta všem konsekutivním pacientům, kteří splnili kritéria.

V obou studiích byla známá diagnóza FH vyřazujícím kritériem. Data byla sbírána ze zdravotnické dokumentace během 2 návštěv (Visit – V1 a V2) v rozmezí 3–6 měsíců a zpracována metodami popisné statistiky. Výsledky laboratorních vyšetření nesměly být starší 3 měsíců od zařazení a rozestup mezi laboratorním vyšetřením při V1 a V2 musel být alespoň 8 týdnů. Studie byla schválena etickou komisí a pacienti podepisovali s účastí ve studii informovaný souhlas.

Výsledky

Základní charakteristika

Do studie LipitenCliDec 2 bylo celkem zařazeno 1 862 pacientů ze 190 pracovišť. Populace zahrnovala 60,9 % mužů s mediánem věku 64 let a 39,1 % žen s mediánem věku 67 let; 21,1 % pacientů bylo aktivních kuřáků a 22,0 % kuřáků bývalých. Studie LipitenCliDec 2 probíhala od 29. října 2019 do 9. června 2021.

Do studie LipitenCliDec 1 bylo celkem zařazeno 3 769 pacientů z 382 pracovišť. Populace zahrnovala 55,4 % mužů s mediánem věku 61 let a 44,6 % žen s mediánem věku 64 let; 28,3 % pacientů bylo aktivních kuřáků a 17,0 % kuřáků bývalých. Studie LipitenCliDec 1 probíhala od 7. března 2019 do 29. listopadu 2019 [7,8].

Další základní charakteristiky populace uvádí tab. 1.

Kategorie KV-rizika při zařazení

Tab. 2 shrnuje distribuci pacientů v jednotlivých kategoriích KV-rizika v obou studiích. Podle očekávání je ve studii LipitenCliDec 2 početnější populace pacientů v nejvyšších kategoriích KV-rizika (38 % pacientů v extrémním a velmi vysokém riziku v LipitenCliDec 2 oproti 22,9 % pacientů ve velmi vysokém riziku – kategorie extrémního rizika nebyla v té době definována – v LipitenCliDec 1). Naopak v kategoriích se středním a nižším KV-rizikem je vyšší zastoupení pacientů ve studii LipitenCliDec 1 (25 % a 7 % pacientů se středním a nízkým rizikem v LipitenCLiDec 2 oproti 35 % a 13 % pacientů v odpovídajících skupinách v LipitenCliDec 1) [7,8].

Změny sledovaných parametrů

Tab. 1 uvádí přehled hodnot lipidového panelu, krevního tlaku, obvodu pasu a BMI v populaci pacientů z obou návštěv a jejich procentuální změny. Souhrnně lze říci, že změna kontroly AH se mezi studiemi výrazně nelišila, avšak změny hodnot krevních lipidů (vyjma HDL-C) vykazují lehce nižší koncentrace u pacientů ve studii LipitenCliDec 2. Mezi návštěvami došlo ve studii LipitenCliDec 2 oproti LipitenCliDec 1 k výrazně většímu poklesu LDL-C (-15,58 % oproti -9,59 %) a non-HDL-C (-15,02 % oproti -11,45 %) za současného nárůstu HDL-C (3,14 % oproti 0,45 %).

Vyšší četnost pacientů v kategoriích s vyšším rizikem a nižší četnost pacientů v kategoriích s nižším rizikem v péči odborných lékařů oproti praktickým potvrzuje i tab. 3 porovnávající riziko fatální KV-příhody během 10 let podle tabulek SCORE v obou studiích.

Dosažení kontroly

Tab. 4 uvádí přehled zastoupení pacientů s uspokojivě kontrolovanou AH a/nebo DLP při V1 a V2 v obou studiích. Již při zařazení je patrný rozdíl v četnosti jednotlivých skupin, kdy v LipitenCliDec 2 převažují pacienti s kontrolovanou AH a nekontrolovanou DLP (64,4 % v LipitenCliDec 2 oproti 26,8 % v LipitenCliDec 1). Dále se lišilo zastoupení pacientů s nekontrolovanou AH i DLP (26,8 % v LipitenCliDec 2 oproti 56,9 % v LipitenCliDec 1) a ve skupině pacientů s nekon­tro­lovanou AH a kontrolovanou DLP (2,4 % v LipitenCliDec 2 oproti 10,5 % v LipitenCliDec 1). Podíl pacientů s krevním tlakem i hladinami plazmatických lipidů v cílových hodnotách (tito nemocní však byli do studie zařazeni nesprávně, protože nesplňovali vstupní kritéria) byl podobný (6,4 % v LipitenCliDec 2 oproti 5,8 % v LipitenCliDec 1) [7,8].

Po vstupní intervenci byl nárůst počtu pacientů ve skupině plně kompenzovaných, a to i přes zpřísnění cílových hladin v roce 2019, přibližně srovnatelný (nárůst z 6,4 % na 23,8 v LipitenCliDec 2 a z 5,8 % na 24,8 % v LipitenCliDec 1). Mezi návštěvami byl pozorován podstatný úbytek počtu pacientů bez kontroly obou sledovaných RF – v LipitenCliDec 2 (z 26,8 % na 9,3 %) i v LipitenCliDec 1 (z 56,92 % na 27,93 %). V této skupině bez kontroly AH i DLP došlo k poklesu počtu pacientů v LipitenCliDec 2 z 465 pacientů při V1 na 169 pacientů při V2, což představuje úbytek o 65,9 %. Ve studii LipitenCliDec 1 pak byl ve stejné skupině pozorován pokles o 52,3 % [7,8].

Charakteristika léčby

Během studie LipitenCliDec 1 i 2 se u každého pacienta při obou návštěvách (V1 i V2) zaznamenávala aktuální léčba, tj. užívaná hypolipidemika a antihypertenziva. Data z první návštěvy dokumentují terapii podávanou v době zařazení pacienta, tj. před případnou změnou léčby, o které lékař rozhodl při V1.

Nutnost upravit životní styl byla doporučena 96,5 % pacientů ve studii LipitenCliDec 2 a 74,5 % pacientů ve studii LipitenCliDec 1 [7].

Tab. 5 shrnuje četnosti pacientů podle počtu podávaných účinných látek ke kontrole AH a DLP. U hypolipidemik i antihypertenziv je zřejmé, že ve studii LipitenCliDec 2 lékaři častěji předepisovali kombinační léčbu.

Tab. 6 a tab. 7 uvádějí přehled všech podávaných účinných látek s uvedením počtu a průměru podávaných dávek u jednotlivých terapeutických skupin (tab. 6 u hypolipidemik a tab. 7 u antihypertenziv). Pro přehlednost jsou v následujících tabulkách uvedena jen nejčastěji zastoupená léčiva.

Podle tab. 6 je nejzásadnějším rozdílem podíl pacientů léčených ezetimibem (18,4 % pacientů v LipitenCliDec 2 oproti 1,3 % pacientů ve studii LipitenClidec 1). Ve studii LipitenCliDec 2 pacienti také užívali relativně vyšší dávky statinů.

Podle tab. 7 je zřejmé, že spektrum předepisovaných antihypertenziv je velmi podobné kromě častějšího využití beta­blokátorů, telmisartanu a spironolaktonu v LipitenCliDec 2 oproti populaci v LipitenCliDec 1.

Provedené změny terapie

V obou studiích se zaznamenávaly také změny terapie. V LipitenCliDec 2 byla při první návštěvě (V1) změněna hypolipidemická léčba u 961 (56,0 %) pacientů (z celkem 1 717 zařazených) a léčba AH u 613 (35,7 %) pacientů (z celkem 1 717 pacientů ve studii). Vzhledem k tomu, že u 1 pacienta bylo možné provést více než 1 změnu, není překvapující, že při V1 bylo zaznamenáno celkem 1 071 změn hypolipidemik a 936 změn antihypertenziv.

Zatímco ve studii LipitenCliDec 1 byla při první návštěvě (V1) změněna hypolipidemická léčba u 1 326 (43,4 %) pacientů (z celkem 3 058 zařazených) a léčby AH u 1 165 (39,6 %) pacientů (z celkem 2 940 pacientů ve studii). Z hlediska počtu jednotlivých změn bylo při V1 zaznamenáno celkem 4 169 změn hypolipidemik a 3 298 změn antihypertenziv [7,8].

Změny ve farmakoterapii pacientů s ohledem na dosažení kontroly AH/DLP, resp. na rizikovost sledovaných subjektů shrnuje tab. 8 a tab. 9.

Diskuse

Co vyplývá z charakteristiky souboru?

Studie LipitenCliDec 1 a 2 hodnotily vliv vstupní intervence (farmakologické, respektive nefarmakologické) na změnu kontroly nejzásadnějších RF KVO, AH a DLP, a to v takřka rovnocenné populaci mužů a žen s mediánem věku kolem 65 let. Necelá třetina probandů obou populací byla aktivními kuřáky. Jednalo se tedy o převážně KV-rizikové nemocné, u kterých sehrávají zásadní roli primárně preventivní léčebná opatření.

V souladu s dříve prezentovanými daty (např. studie EURO­ASPIRE, LipiCONTROL, postMONICA) opět vidíme, že diagnóza AH je stanovena o několik let dříve než DLP, jakkoli se tyto RF často vyskytují současně [9–11]. Proto je u všech pacientů s nově diagnostikovanou AH nutností souběžné vyšetření lipidogramu, na což je také apelováno v aktuálních doporučeních pro léčbu AH [4].

Pokud vyhodnotíme dopady vstupních intervencí, tj. změnu kontroly AH a DLP, je zřejmé, že nárůst počtu pacientů s oběma kontrolovanými RF byl přibližně 4násobný (5,81 % oproti 24,84 % v LipitenCliDec 1 a 6,4 % oproti 23,8 % v Lipi­denCliDec 2). Jak se tedy promítl v dílčích hodnotách sledovaných parametrů a jak si tento fakt vysvětlujeme?

Budeme-li se zabývat hlavním (a jediným kauzálním) RF ASKVO – LDL-cholesterolem, došlo během doby sledování k poklesu jeho hladiny o necelých 10 %, resp. 15 % (v porovnání obou studií), avšak procento pacientů s kontrolou DLP ve srovnání mezi V1 a V2 bylo 2násobné (v LipitenCliDec 1 konkrétně 16,32 % oproti 36,57 %), resp. 3násobné (LipitenCliDec 2 konkrétně 8,8 % oproti 33,1 %) [7,8].

Jedná se jistě o pozitivní výsledek, avšak numericky jsou průměrné hodnoty LDL-C velmi pravděpodobně daleko od cílových hodnot pro dílčí kategorie KV-rizika (přesná analýza však nebyla provedena). V této souvislosti je důležité si uvědomit, že studie LipitenClidec 1 byla navržena v době platnosti doporučení pro léčbu DLP z roku 2016, přičemž, jak dobře známo, v aktualizovaném vydání z roku 2019 byly cílové hodnoty pro jednotlivé parametry lipidového spektra daleko přísnější a lze očekávat, že procento kontrolovaných pacientů by bylo daleko nižší.

Kontrola krevního tlaku byla zlepšena o přibližně 5 % v obou sledovaných populacích. Procento pacientů s kontrolovanou AH však jak vstupně, tak po intervenci, bylo výrazně vyšší u pacientů sledovaných ambulantními specialisty. Ve studii LipidenCliDec 1 bylo intervencí docíleno obdobně jako u DLP přibližně zdvojnásobení kompenzovaných subjektů (32,57 % oproti 60,44 %), v LipitenCliDec 2 byl pak dokumentován přibližně 20% nárůst četnosti pacientů s kontrolovanou AH (70,8 % oproti 89,0 %) [7,8].

Opět dokumentujeme, že se obecně v české populaci daří daleko úspěšněji dosahovat cílových hodnot AH, což jistě souvisí i s pomaleji se měnícími parametry lipidogramu. Samozřejmě často také není vyžadována rychlá kompenzace DLP, jakkoli by dle doporučení i léčba DLP měla rychle a razantně směřovat k cílovým hodnotám.

Glykovaný hemoglobin, zbylé parametry lipidového spektra, obvod pasu a BMI se měnily výrazně méně (do 6 %), což může být vysvětlitelné krátkou dobou sledování, jež činila v průměru pouze 3–6 měsíců.

Jak byli pacienti léčeni?

Rozebereme-li si léčbu DLP, je evidentní, že většina pacientů v primární péči (LipidenCliDec 1) byla v úvodu léčena monoterapií, a to nejčastěji statinem – atorvastatinem nebo rosuvastatinem – spíše v nižších dávkách (10–20 mg) [7,8]. U specialistů (LipitenCliDec 2) se pak daleko častěji objevovala léčba kombinační (častější přibližně o 15 %), tj. kombinace statinu s ezetimibem, avšak dávky statinu (preferenčně také atorvastatinu a rosuvastatinu) byly v průměru jen o přibližně 5 mg vyšší než v primární péči. Jistě se nejedná o překvapující zjištění, jelikož u specialistů jsou sledováni rizikovější nemocní, u kterých je k dobré kontrole DLP nutno využít více hypolipidemik. V souladu s daty z jiných obdobných prací vidíme relativně nedostatečné využití ezetimibu, přestože víme, že největší benefit z kombinační léčby mají právě nejrizikovější nemocní, u kterých je nutná co možná největší redukce hladin LDL-C. V této souvislosti je třeba připomenout, že zdvojnásobení dávky statinu vede k další redukci hladiny LDL-C přibližně o 6 %, zatímco kombinační terapie s ezetimibem může vést až 2násobnému poklesu výchozích hodnot LDL-C [12].

Vysvětlení, proč je se ezetimib v běžné klinické praxi tak málo využívá, jak naznačily studie (LipidenCliDec) může být celá řada. Jednak se patrně často nejprve čeká na efekt režimových opatření, jednak může být důvodem dosud nezažité „uvolnění“ preskripce i dosud nedostatečná osvěta této lékové skupiny u praktických lékařů. Jistě důležitou roli při sledování ve studiích LipidenCliDec sehrála také krátká doba sledování, protože v souladu s doporučenými postupy byla častěji navýšena dávka statinů (či zahájeno jejich podávání) před iniciací léčby kombinační. Závěrem k této problematice ještě jedna poznámka: vždy bychom měli usilovat o současné podávání ezetimibu s jakoukoliv (byť malou) tolerovanou dávkou statinu nebo jeho podáváním alternativním (podávání ob den nebo ob dva), docílíme tak větší redukce LDL-C než při monoterapii ezetimibem [12].

V léčbě AH byl zaznamenán trend dnes již očekávaný a souhlasný s medicínou založenou na důkazech – v obou studiích byla správně volena vesměs kombinační antihypertenzní léčba inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEi), nejčastěji perindoprilem, blokátory kalciového kanálu (BKK), zejména amlodipinem, a diuretiky (preferenčně indapamidem). Jedná se o lékové skupiny s robustními daty jak z primární, tak sekundární prevence KVO, a proto lze konstatovat velmi dobrou integraci doporučených postupů do běžné klinické praxe. Další lékové skupiny byly využity spíše okrajově, v kontextu lékových intolerancí nebo nedostatečné kompenzace AH zvyklou kombinační léčbou. Význam podávání léčiv ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) spočívá mimo kompenzace krevního tlaku také ve zlepšení endoteliální dysfunkce, kompliance cév nebo zpomalení progrese aterosklerotického cévního postižení [13].

Změny medikace byly dle očekávání nejčastěji (ale pouze v přibližně polovině případů) provedeny u pacientů s nedostatečnou kontrolou jednoho či obou sledovaných RF, a současně u těch v nejvyšších kategoriích KV-rizika. Vysoké procento nekompenzovaných beze změny terapie může odkazovat na skutečnost, že se mohlo jednat o pacienty, u nichž byla upřednostněna nefarmakologická (režimová) opatření (tj. jednalo se např. o primozáchyt DLP), případně byl nárůst hodnot AH/DLP dokumentován po delším období kompenzace a vyčkávalo se na výsledky kontrolního vyšetření.

Závěr

Z výsledků studií z běžné klinické praxe, tj. z ambulancí praktických lékařů, kardiologů a internistů, je evidentní, že i s krátkým odstupem od vstupní intervence (po 3–6 měsících) lze docílit lepší kompenzace AH/DLP, neboť výsledky potvrzují, že bylo docíleno zdvojnásobení, resp. ztrojnásobení počtu pacientů s kontrolovanou AH/DLP. Obdobně jako v sérii studií EUROASPIRE nebo LipiCONTROL je patrný trend lepší kontroly AH, protože je správně volena kombinační léčba (ACEi + BKK + diuretikum). DLP je sice správně léčena moderními statiny (atorvastatin nebo rosuvastatin), bohužel však v relativně nízkých dávkách (obligátních 20 mg nezávisle na účinné molekule) a využití kombinační léčby k ovlivnění hladin LDL-C stále není běžné, a to především v rámci primární péče.

Studie LipitenCliDec 1 i 2 dokládají uspokojivou míru vyu­žití aktuálních doporučených postupů v běžné klinické praxi – správně je využívána adekvátní kardioprotektivní léčba při kompenzaci AH, avšak při kompenzaci DLP je často léčba statiny titrována až s přílišnou opatrností a pomalu a stále je do značné míry opomíjena vhodná léčba kombinací statinu s ezetimibem.

Děkujeme všem kolegyním a kolegů, kteří se na sběru dat v projektu LipitenCliDec podíleli.

Projekt LipitenCliDec probíhá pod záštitou České společnosti pro aterosklerózu. Podporu projektu poskytuje společnost KRKA ČR, s.r.o. Sběr dat a statistické zpracování zajišťovala společnost Neox Clinical Research s.r.o.

 MUDr. Martin Šatný | martin.satny@vfn.cz | www.vfn.cz

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 30. 8. 2021

Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii | Accepted 9. 9. 2021