U 80–88 % pacientů s generalizovanou formou MG se tvoří autoprotilátky IgG proti nikotinovému muskulárnímu (NM) receptoru na nervosvalové ploténce. Vazba autoprotilátky brání vazbě acetylcholinu, spouští proces zanoření receptoru do buňky, a především může aktivovat klasickou dráhu komplementu, která vede k poškození postsynaptické membrány ploténky.
Léčba MG je založena jednak na podpoře cholinergní transmise a jednak na dlouhodobé imunosupresi. Konvenční imunosupresiva jsou sice účinná, ale jejich efekt nastupuje pomalu a vzhledem k celkovému útlumu imunity je doprovázen četnými nežádoucími účinky. Nová imunosupresiva, jež přicházejí do klinické praxe v posledních letech, mají selektivnější účinky a díky tomu i příznivější bezpečnostní profil. Cílí na B lymfocyty, cirkulující autoprotilátky a jejich katabolismus nebo právě na komplementovou kaskádu. Jejich výhodou je také možnost dosažení dlouhotrvající remise.
Jednu z hlavních skupin cílených imunofarmak pro léčbu MG tvoří inhibitory komplementu, mezi nimiž je nejnovějším přírůstkem zilucoplan. Jedná se o syntetický peptid s makrocyklickou strukturou, který inhibuje štěpení proteinu C5 a interakci C5b s dalšími složkami komplementové kaskády. V důsledku nefunkčnosti terminální složky komplementu nedochází k „proděravění“ membrány myocytu póry ani k následné osmolytické reakci s poškozením nervosvalové ploténky.
Léčivo se podává subkutánní injekcí, což jej odlišuje od ostatních, intravenózně podávaných inhibitorů komplementu. Je tak prvním z této lékové skupiny, jež si může podat pacient sám. Místy aplikace mohou být břicho, stehna nebo horní část paže. Každodenní podávání udržuje stabilní plazmatické koncentrace bez výkyvů pozorovaných u léčiv podávaných i.v. Dalším významným rozdílem je, že zilucoplan je možné podávat současně s i.v. imunoglobuliny (IVIG) nebo plazmaferézou bez nutnosti měnit jeho dávku.
Důležitý signál ve výzkumu zilucoplanu přineslo klinické hodnocení fáze II. Randomizované placebem kontrolované studie se zúčastnilo 44 pacientů s generalizovanou MG a pozitivitou autoprotilátek proti receptoru NM. Porovnávány byly 2 dávky zilucoplanu 0,1 mg/kg a 0,3 mg/kg denně po dobu 12 týdnů. Primárním cílem bylo zlepšení skóre QMG (Quantitative Myasthenia Gravis Score).
U pacientů užívajících vyšší dávku zilucoplanu došlo od počátku studie do 12. týdne sledování ke snížení (tj. zlepšení) skóre o 6,0 bodů oproti 3,2 bodu u placeba. Pozorováno bylo také zlepšení skóre na škále denních aktivit (MG-ADL) a zlepšení kvality života. Všechny zaznamenané změny byly statisticky i klinicky významné. Také u nižší dávky byl pozorován příznivý účinek, nastupoval ale pozvolněji a byl méně výrazný. Proto byla pro další fázi klinického výzkumu zvolena dávka 0,3 mg/kg.
Pro udělení registrace byly zásadní výsledky klinického hodnocení fáze III RAISE. Této randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie se během let 2019–2021 zúčastnilo 174 pacientů ze Severní Ameriky, Evropy a Japonska. Všichni účastníci měli pozitivní vyšetření autoprotilátek proti receptoru NM a současně mohli být léčeni inhibitory acetylcholinesterázy, kortikosteroidy nebo konvenčními imunosupresivy. IVIG či plazmaferéza mohly být provedeny během účasti ve studii jako záchranná terapie v případě zhoršení stavu nebo myastenické krize.
Účastníci si aplikovali dávku 0,3 mg zilucoplanu/kg 1× denně nebo placebo po dobu 12 týdnů. Primárním sledovaným parametrem bylo skóre MG-ADL a jeho změna od zahájení léčby do 12. týdne. Sekundárními sledovanými parametry bylo skóre QMG, kvalita života a bezpečnost léčby.
Nejvíce pacientů v obou ramenech se intenzitou onemocnění řadilo do třídy III dle MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America). Přibližně polovina jich měla refrakterní onemocnění.
Ve 12. týdnu bylo pozorováno statisticky i klinicky významné zlepšení stavu účastníků oproti výchozímu stavu:
Stav pacientů se mezi rameny začal odlišovat již po 1. týdnu léčby, rozdíl se zvětšoval až do 4. týdne a následně se udržoval až do 12. týdne stabilní.
Záchrannou medikaci potřebovalo kumulativně 5 % pacientů léčených zilucoplanem a 12 % užívajících placebo (poměr rizik [HR] 0,42; 95% CI 0,12–1,20; p = 0,1003; rozdíl nebyl statisticky významný).
Adherence k s.c. léčbě zilucoplanem byla v průběhu sledování vysoká, pouze 1 pacient byl neadherentní (neaplikoval si více než 10 po sobě jdoucích dávek).
Celková míra výskytu nežádoucích příhod, včetně těžkých a závažných, byla v obou ramenech srovnatelná. Při léčbě zilucoplanem se nejčastěji vyskytovaly hematom v místě vpichu (16 %), bolest hlavy (15 %), průjem (10 %) a zhoršení MG (10 %). Častěji než u placeba byly zaznamenány hematomy a bolest v místě vpichu, průjem a zvýšení amylázy a lipázy (nebyla však zachycená žádná pankreatitida).
5 % pacientů léčených zilucoplanem ukončilo léčbu pro nežádoucí příhodu. Příčinami byly aftózní stomatitida a ulcerózní léze v dutině ústní, zvýšení jaterních transamináz a infekce SARS-CoV-2, která později vedla k úmrtí 1 pacienta. Tato fatální příhoda však nebyla vyhodnocena jako související s léčbou zilucoplanem. Pacient měl více rizikových faktorů pro těžký průběh COVID-19 a k úmrtí došlo 2 měsíce po vysazení zilucoplanu, přičemž se předpokládá, že funkce komplementu se vrací do normálu asi 1 měsíc po vysazení inhibitoru. V placebovém rameni předčasně ukončila účast 2 % pacientů.
Pacienti léčení zilucoplanem častěji prodělali infekci než pacienti užívající placebo (27 vs. 18 %), nejčastěji nezávažné infekce horních cest dýchacích. V souvislosti s léčbou zilucoplanem je doporučeno očkování proti meningokoku, které účastníci studie před zařazením podstoupili. V průběhu sledování nebyl zachycen žádný případ infekce Neisseria spp.
Všichni účastníci léčení zilucoplanem, kteří dokončili studii, následně dobrovolně vstoupili do nezaslepeného prodloužení studie RAISE-XT, jež dosud běží a sleduje dlouhodobou bezpečnost a účinnost této terapie.
Cílená inhibice komplementu zilucoplanem přináší rychlé a klinicky významné zlepšení stavu pacientů s generalizovanou MG. Léčivo prokázalo velmi dobrý bezpečnostní profil, a to včetně otázky výskytu infekčních onemocnění. Výhodou zilucoplanu je možnost subkutánní autoaplikace, což šetří čas nemocnému i zdravotníkům a zvyšuje soběstačnost pacientů.
(jam)
Zdroje:
1. Summary of CHMP opinion: ZILBRYSQ. European Medicines Agency, 2023 Sep 14. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/zilbrysq
2. Menon D., Bril V. Pharmacotherapy of generalized myasthenia gravis with special emphasis of newer biologicals. Drugs 2022; 82 (8): 865–887, doi: 10.1007/s40265-022-01726-y.
3. Dalakas M. C. Role of complement, anti-complement therapeutics, and other targeted immunotherapies in myasthenia gravis. Expert Rev Clin Immunol 2022; 18 (7): 691–701, doi: 10.1080/1744666X.2022.2082946.
4. Howard J. F. Jr., Bresch S., Genge A. et al. Safety and efficacy of zilucoplan in patients with generalised myasthenia gravis (RAISE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Neurol 2023; 22 (5): 395–406, doi: 10.1016/S1474-4422(23)00080-7.
