Existují vzájemné interakce mezi kandesartanem a amlodipinem v kombinační terapii hypertenze?

Metodika a průběh studie

Výzkum se skládal ze 2 částí a každá z nich probíhala jako randomizovaná nezaslepená studie se zkříženým uspořádáním a testovala dvě intervence. První část posuzovala vliv amlodipinu na kandesartan, druhá část vliv kandesartanu na amlodipin.

Zařazeno bylo 20 účastníků – jednalo se o zdravé muže ve věku 20–55 let s BMI 18,5–27,0. Jejich zdravotní stav byl ověřen 28 dní před začátkem studie na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, vyšetření vitálních funkcí, EKG a laboratorních testů. Účastníci dostávali během 10 dní v každé části studie samostatně kandesartan (32 mg), samostatně amlodipin (10 mg) nebo oba léky současně. 10. den před podáním dávky jim byly odebrány vzorky krve, další odběry následovaly po podání léku v určených časových intervalech.

Farmakokinetické hodnocení kandesartanu v 1. části studie probíhalo 48 hodin, hodnocení amlodipinu ve 2. části trvalo 72 hodin. Po odebrání vzorků byly stanoveny následující farmakokinetické parametry: plazmatická koncentrace před podáním dávky (C_trough), maximální plazmatická koncentrace po podání (C_max), plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase od času 0 do doby intervalu dávkování 24 hodin (AUCτ), čas do dosažení C_max (t_max) a biologický poločas (t_1/2). Farmakodynamika byla hodnocena také 10. den změřením systolického a diastolického krevního tlaku (sTK, dTK) a tepové frekvence (TF) před podáním léku a v dalších časových intervalech po jeho aplikaci.

Výsledky

Plazmatické hladiny kandesartanu dosáhly vrcholu přibližně za 5 hodin a klesaly s t_1/2 přibližně 10 hodin. Při souběžném podání kandesartanu a amlodipinu nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v t_max, t_1/2 a C_trough ve srovnání s podáním samostatného kandesartanu. Hladiny amlodipinu v plazmě dosáhly vrcholu za 6 hodin a klesaly s t_1/2 přibližně 50 hodin. Při současném podání kandesartanu a amlodipinu nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v t_max, t_1/2 a C_trough ve srovnání s podáním samotného amlodipinu.

Při hodnocení farmakodynamiky byly pozorovány statisticky významné rozdíly v sTK a dTK mezi účinkem samotného amlodipinu a kombinace s kandesartanem. Maximální změna v sTK a dTK činila −19,5/−15,7 při podání samotného amlodipinu a −26,4/−21,3 při kombinaci s kandesartanem. U TF nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly.

Nežádoucí příhody byly mírné až střední intenzity a odezněly bez následků, žádné závažné hlášeny nebyly. Žádný ze subjektů nemusel studii předčasně ukončit kvůli nežádoucím příhodám.

Diskuse a závěr

Současné podávání kandesartanu a amlodipinu zdravým subjektům neovlivnilo systémovou expozici oběma léčivům. Absenci farmakokinetických interakcí lze částečně přičíst různým způsobům eliminace obou léčiv. Kandesartan je vylučován renální a biliární cestou především v nezměněné formě, zatímco amlodipin je metabolizován enzymy cytochromu P450, zejména izoenzymem CYP3A4. Kandesartan tyto enzymy neinhibuje.

Přestože byla studie provedena u normotenzních subjektů, antihypertenzní účinky byly pozorovány ve všech intervenčních skupinách. Současné podávání kandesartanu a amlodipinu snížilo TK více než samotný amlodipin, ale podobně jako samotný kandesartan.

(lkt)

Zdroj:

Kim J.-R., Kim S., Huh W., Ko J.-W. No pharmacokinetic interactions between candesartan and amlodipine following multiple oral administrations in healthy subjects. Drug Des Devel Ther 2018; 12: 2475–2483, doi: 10.2147/DDDT.S172568.