Nintedanib v léčbě pacientky s chronickým IPP s progresivním fenotypem – interaktivní kazuistika

Intersticiální plicní procesy a aktuální možnosti jejich léčby

Modelovým příkladem progresivně fibrotického IPP je idiopatická plicní fibróza typu běžné intersticiální pneumonitidy (IPF-UIP – idiopathic pulmonary fibrosis – usual interstitial pneumonia), kde medián přežití od stanovení diagnózy činí 2–3 roky. S podobným vývojem jako u IPF, tj. s progredující fibrózou, se můžeme setkat i u dalších IPP, zejména u idiopatické nespecifické intersticiální pneumonie (iNSIP – idiopathic non-specific interstitial pneumonia), IPP asociovaných se systémovými nemocemi pojiva, IPP indukovaných léky, hypersenzitivní pneumonie, sarkoidózy a u pneumokonióz. V takovém případě hovoříme o chronickém intersticiálním plicním onemocnění s progresivním fenotypem. U nemocných s tímto postižením dochází ke zhoršování dušnosti, objevuje se krepitus, mnohdy paličkovité prsty. Při vyšetření plicních funkcí může být patrný pokles usilovné vitální kapacity (FVC) a/nebo snížení transfer faktoru (TL_CO). Na HRCT progredují fibrotické změny.

S ohledem na různou etiologii a spouštěče IPP se odpověď na imunosupresivní léčbu u jednotlivých onemocnění liší. Některá z uvedených lze imunosupresivy příznivě ovlivnit (např. IPP asociované se systémovými nemocemi pojiva nebo sarkoidózu). Naopak u IPF je tato léčba nepřínosná, u dalších IPP potom může přinést alespoň částečný benefit.

Teprve vývoj antifibrotik přinesl možnost terapie ovlivňující samotnou fibrogenezi, která je společným patofyziologickým faktorem pro všechna chronická intersticiální plicní onemocnění s progresivním fenotypem. V posledních 11 letech máme k dispozici dva preparáty s antifibrotickým účinkem – pirfenidon a nintedanib. Pozitivní přínos na zpomalení poklesu FVC byl prokázán v klinických studiích u pacientů s IPF u obou těchto léčiv (pirfenidon – studie CAPACITY a ASCEND; nintedanib – studie INPULSIS). Zpomalení poklesu FVC bylo prokázáno i u pacientů se systémovou sklerodermií a přidruženým plicním postižením (studie SENSCIS) a progredujícími non-IPF IPP (studie INBUILD), kteří užívali nintedanib. Pro jinou antifibrotickou léčbu pro pacienty non-IPF IPP máme zatím jen omezená data.

Na základě těchto evidencí je v současné době pirfenidon hrazen z veřejného zdravotního pojištění v indikovaných případech u pacientů s IPF a nintedanib u pacientů s IPF nebo s jiným chronickým intersticiálním plicním onemocněním s progresivním fenotypem. K indikaci k léčbě antifibrotiky je třeba konsenzuálního rozhodnutí multidisciplinárního týmu na plicních pracovištích, která mají status Center pro diagnostiku a léčbu intersticiálních plicních procesů.

Popis případu

V následujícím sdělení prezentujeme kazuistiku pacientky, které bylo v roce 2016, tj. v době prvního vyšetření pneumologem, 58 let. Do té doby se léčila s hypofunkcí štítné žlázy vyžadující substituční terapii, 5 let byla sledována pro osteoporózu a vertebrogenní algický syndrom krční páteře.

V únoru 2016 jí byl diagnostikován mnohočetný myelom IgG kappa, s mnohočetným postižením skeletu (kompresní fraktury Th2, Th12, L1, L2, lebka, humery, klíční kosti), v červnu 2016 podstoupila vertebroplastiku dvou bederních obratlů. Od února do června 2016 byla léčena 4 cykly kombinace VTD – bortezomib, thalidomid, dexamethason. Koncem června 2016 jí byl aplikován cyklofosfamid 2,5g/m² jako mobilizace před zamýšlenou autologní transplantací krvetvorných buněk, která nakonec nebyla realizována. Pacientka byla tehdy 3 roky exkuřačkou, kouřila od 20 do 55 let 6–10 cigaret/den. Žije v suchém rodinném domě, zvířata nemá, zvláštní koníčky nepěstuje, byla již několik let v domácnosti, předtím pracovala jako švadlena. Dlouhodobě užívala levothyroxin, vitamin D₃ a pro vertebrogenní bolesti fentanylové náplasti.

Během hospitalizace na hematologii před zamýšlenou autologní transplantací krvetvorných buněk koncem června 2016 si pacientka stěžovala na nově vzniklou námahovou dušnost, intermitentně byla hypoxemická, s nejnižší saturací krve kyslíkem (SpO₂) 84 %. Bylo provedeno funkční vyšetření plic s následujícím výsledkem: RV 91 % náležitých hodnot (n. h.), FVC 48 % n. h., jednosekundová vitální kapacita plic (FEV₁) 1,18 l, tj. 58 % n. h., poměr FEV₁/FVC 84 %, TL_CO 36 % n. h. a HRCT hrudníku s retikulacemi s maximem v subpleurálních oblastech a denzitami mléčného skla patrnými ve všech plicních lalocích (viz obr. 1a–c). Poslechový nález nad plícemi byl v té době fyziologický, nebyly přítomné paličkovité prsty.

#113

Jako další diagnostický krok jsme provedli bronchoskopii s bronchoalveolární laváží (BAL) a transbronchiální biopsií (TBB) ze středního laloku vpravo. Odeslali jsme panel protilátek v krvi zaměřený na vyšetření autoimunit a systémových nemocí pojiva (systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritidu, Sjögrenův syndrom, systémovou sklerodermii a vaskulitidy), který byl negativní.

#120

Výsledek vyšetření TBB přinesl následující: Plicní tkáň s přítomností mírně rozšířených fibrotizovaných intraalveolárních sept peribronchiálně prakticky difuzně, s mírným chronickým vezikulárním emfyzémem, vazivo je různého stáří, od vyzrálého až po čerstvá myxoidně vyhlížející pásma s přítomností fibroblastů, která se však nalézají zejména peribronchiolárně a nemají obraz fibroblastových hnízd, spíše peribronchiolární organizace zánětlivých změn. V sousedství pak organizace fibrinu, kulatobuněčná celulizace a jen mírné ložiskové zmnožení alveolárních makrofágů. Sliznice a stěna bronchiolů je přiměřená. Cévy mají obvyklou stěnu. Morfologii sarkoidózy ani nádorovou infiltraci jsme nepozorovali.

Závěr: Obraz NSIP-like změn, který může souviset s klinikem udávanou léčbou myelomu. Nezaznamenáváme diagnostické známky idiopatické fibrózy. Vhodné vyloučit autoimunitní onemocnění, které u těchto změn patří k diferenciální diagnostice.

Informace o pneumotoxicitě léků aplikovaných v léčbě mnohočetného myelomu u naší pacientky jsme vyhledávali zejména v databázi na webu http://pneumotox.com. Bortezomib i thalidomid jsou hodnoceny rizikovým stupněm 2, tzn. existuje 10–50 literárních zdrojů týkajících se jejich pneumotoxicity – jedná se především o akutní difuzní plicní infiltráty a intersticiální pneumonitidy. Cyklofosfamid je v rizikové třídě 4, tzn. má 100–200 referencí. Dávka cyklofosfamidu, která byla aplikována naší pacientce, je však relativně nízká v porovnání s jinými indikacemi.

#115

Vzhledem k osteoporóze pacientky a její relativně nízké tělesné hmotnosti jsme léčbu zahájili nižší dávkou systémových kortikosteroidů, a sice methylprednisolonem 24 mg/24 hod. per os. Postupně jsme dávku snižovali až do úplného vysazení po 5 měsících. Klinický stav pacientky se stran dušnosti vylepšil, byla setrvale normoxemická, schopná běžných činností, pouze při chůzi do kopce nebo rychlejší chůzi dušná. Kontrolní vyšetření plicních funkcí prokázalo nárůst FVC o 26 % n. h. (48 → 74 % n. h.) a zlepšení TL_CO o 14 % n. h. (36 →50 % n. h.).

Po dobu dalších 4 let se klinický stav neměnil, plicní funkce byly stabilní, docházelo pouze k pomalému poklesu TL_CO. Za 2 roky od zahájení léčby kortikoidy v červenci 2019 jsme provedli kontrolní HRCT hrudníku, kde byla patrná mírná progrese fibrotických změn, plicní funkce byly stacionární: RV 93 % n. h., FVC 80 % n. h., FEV₁ 1,41 l, tj. 77 % n. h., FEV₁/FVC 80 %; byl patrný pouze pokles TL_CO z 50 na 42 % n. h. K výraznému zhoršení dochází po 4,5 roku od ukončení léčby kortikosteroidy. Progreduje námahová dušnost, pacientka se zadýchává po ujití 50 metrů, objevuje se krepitus nad plicními bazemi a paličkovité prsty. Klidově je nadále normoxemická. Vyšetřením plicních funkcí zjišťujeme zachovanou FVC 83 % n. h., ale signifikantní pokles TL_CO na 33 % n. h.

Na kontrolním HRCT je patrná výrazná progrese fibrotických změn, které mají charakter tlustostěnných cyst, místy až voštinovité přestavby, a jsou lokalizovány s maximem subpleurálně ve všech plicních lalocích; současně jsou patrné i změny charakteru GGO (viz obr. 2a–c). Autoimunitní screening je znovu negativní.

Onemocnění má charakter chronického intersticiálního plicního onemocnění s progresivním fenotypem. Pro tento typ postižení je od února 2020 v rámci EU schválena antifibrotická léčba nintedanibem (u nás s úhradou z veřejného zdravotního pojištění od prosince 2021).

#116

Na základě multidisciplinárního semináře plicního pracoviště, jehož součástí je centrum pro diagnostiku a léčbu IPP, je stav posouzen jako chronické intersticiální plicní onemocnění s progresivním fenotypem, které je indikované k léčbě nintedanibem. Jeho podávání bylo zahájeno v dávce 150 mg 2× denně. Pacientku jsme upozornili na nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky.

#117

Pacientka od počátku toleruje léčbu dobře, žádné nežádoucí účinky se v průběhu prvních 2 měsíců ani později nevyskytly.

#118

Při kontrole po 5 měsících léčby se pacientka cítí relativně dobře, námahová dušnost neprogreduje, plicní funkce jsou stacionární. Od nasazení léčby prodělala 1× virózu se subfebriliemi, rýmou, faryngitidou a kašlem. Vývoj plicních funkcí ve sledovaném období je patrný z tab. 1.

Tab. 1  Vývoj plicních funkcí u pacientky ve sledovaném období

Pozn.: KS – kortikosteroidy.

Shrnutí a diskuse

Závěrem lze celou kazuistiku shrnout následovně: U 58leté pacientky s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem se přibližně půl roku po stanovení diagnózy a po 4 cyklech protinádorové léčby začala rozvíjet námahová dušnost, na HRCT byl patrný obraz intersticiálního procesu s počínající fibrózou a současně probíhající alveolitidou, funkčně dominovala porucha difuze. Na základě TBB a diferenciálně diagnostické rozvahy jsme se přiklonili k závěru, že se jednalo o proces indukovaný protinádorovými léky. Vyloučili jsme autoimunitní onemocnění i sarkoidózu; hypersenzitivní pneumonie není dle klinického a CT nálezu pravděpodobná.

Léčba systémovými kortikoidy ve střední dávce po dobu 5 měsíců vedla k subjektivnímu i funkčnímu zlepšení a stabilizaci klinického stavu, nicméně pomalá progrese fibrózy byla patrná z kontrolního HRCT po 2 letech a postupného poklesu TL_CO. Po 4,5 roce došlo k výraznému zhoršení dušnosti, rozvoji paličkovitých prstů, dalšímu poklesu TL_CO a výrazné progresi fibrotických změn na HRCT. Onemocnění má charakter fibrotického typu nespecifické intersticiální pneumonie. Multidisciplinárním seminářem jsme nález vyhodnotili jako chronické intersticiální plicní onemocnění s progresivním fenotypem splňující indikační kritéria k zahájení antifibrotické léčby nintedanibem.

Na místě jsou jistě úvahy o transplantaci plic, limitujícími okolnostmi jsou ovšem osteoporóza a mnohočetný myelom, který je již od roku 2016 bez léčby a dle ošetřující hematoložky v remisi. Vzhledem k dobré kvalitě života a plné sebeobslužnosti pacientky bude třeba tuto eventualitu zodpovědně vyhodnotit.

MUDr. Hana Bartáková
I. klinika tuberkulózy a respiračních nemocí 1. LF UK a VFN v Praze

Literatura:

1. Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L et al. Idiopathic pulmonary fibrosis (an update) and progressive pulmonary fibrosis in adults: an official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med 2022; 205 (9): e18–e47, doi: 10.1164/rccm.202202-0399ST.

2. Šterclová M. Definice progredujících fibrotizujících intersticiálních plicních procesů a přístup k nemocnému. Česká pneumologická a ftizeologická společnost ČLS JEP, 2020. Dostupné na: www.pneumologie.cz/upload/1604345073.0627.pdf

3. Vašáková M., Šterclová M. Idiopatická plicní fibróza (doporučený postup pro diagnózu, léčbu a sledování – 2. aktualizace). Česká pneumologická a ftizeologická společnost ČLS JEP, 2019. Dostupné na: www.pneumologie.cz/upload/1480186288.pdf

4. Doubková M, Skřičková J. Intersticiální plicní postižení a systémová onemocnění pojiva. Česká pneumologická a ftizeologická společnost ČLS JEP, 2021. Dostupné na: www.pneumologie.cz/upload/1387287432.pdf

5. Noble PW et al.; CAPACITY Study Group. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet 2011; 377 (9779): 1760–1769, doi: 10.1016/S0140-6736(11)60405-4.

6. King TE jr. et al.; the ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370: 2083–2092, doi: 10.1056/NEJMoa1402582.

7. Distler O et al.; SENSCIS Trial Investigators. Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med 2019; 380: 2518–2528, doi: 10.1056/NEJMoa1903076. 

8. Flaherty KR et al.; INBUILD Trial Investigators. Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. N Engl J Med 2019; 381 (18): 1718–1727, doi: 10.1056/NEJMoa1908681.

9. Richeldi L et al.; INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370 (22): 2071–2082, doi: 10.1056/NEJMoa1402584.

10. SPC Ofev. Dostupné pod tímto odkazem