Fibrotizující intersticiální plicní proces při systémové sklerodermii – kazuistika

Progredující fibrotizující intersticiální plicní procesy

Intersticiální plicní procesy (IPP) tvoří heterogenní skupinu onemocnění, na jejichž etiopatogenezi se různou měrou podílejí faktory zevního prostředí a genetická predispozice pacienta. Průběh IPP se může i v rámci jedné nozologické jednotky lišit – u nemocných se stejnou diagnózou se někdy můžeme setkat s dominantně zánětlivým obrazem, u jiného pacienta zase s fibrotickými změnami (například exogenní alergická alveolitida). Literatura udává, že cca u 40 % nemocných s jiným IPP, než je idiopatická plicní fibróza (IPF), dochází v čase k postupné progresi fibrotických změn.

Progresivní fibrotizující fenotyp s sebou nese mimo jiné zvýšené riziko rozvoje akutní exacerbace a vyšší mortalitu, v některých případech srovnatelné s antifibrotiky neléčenou IPF. Zhoršuje kvalitu života svého nositele a zvyšuje náklady na zdravotní péči. Nemocní s progredujícím fibrotizujícím IPP jsou častěji kandidáty kombinované imunosupresivní léčby (i když s výjimkou plicního postižení u nemocných se systémovou sklerodermií je dat posuzujících efekt různých imunosupresivních režimů na plicní funkce a prognózu pacienta poskrovnu). Častěji se stávají kandidáty dlouhodobé domácí oxygenoterapie a v porovnání se stabilními fibrotizujícími IPP jsou až 7× častěji indikováni k plicní transplantaci (1).

Popis případu

Pacientka dlouhodobě sledovaná na revmatologii pro systémovou sklerodermii s pozitivní kapilaroskopií a pozitivitou protilátek Scl70, dále sledovaná na naší plicní ambulanci pro fibrotizující intersticiální plicní proces při systémové sklerodermii (SSc-ILD).

Obr. 1  Vstupní CT z roku 2014, přítomné převážně subpleurální změny charakteru opacit mléčného skla (GGO)

Zavedená medikace stran základního onemocnění:

1. systémové kortikosteroidy – methylprednisolon (Medrol) 4 mg obden
2. přechodně azathioprin (Imuran), 11/2016 – 02/2017, vysazeno pro elevaci jaterních enzymů
3. v anamnéze intolerance methotrexátu
4. v minulosti léčena antimalariky – bez efektu, proto vysazeno

V průběhu sledovaní docházelo k postupnému poklesu parametrů funkce plic (v 10/2018 – FVC 78 % n.h., TLC 67 % n.h., DL_CO 42 % n.h., ke srovnaní hodnoty funkčního vyšetřeni plic v 04/2019 – FVC 67 % n.h., TLC 69 % n.h., DL_CO 43 % n.h.).

Na kontrole v srpnu 08/2020 pacientka udává postupnou progresi námahové dušnosti. Dle funkčního vyšetření plic dochází k dalšímu poklesu plicních funkcí. Oproti hodnotám před rokem dochází k poklesu (FVC 65 % n.h., TLC 56,4 % n.h., DL_CO 45,1 % n.h.).

Pacientka absolvovala kontrolní vyšetření plic výpočetní tomografií o vysokém rozlišení (HRCT) 08/2020, následně proběhla konzultace v rámci multidisciplinárního týmu s následujícím závěrem: „Při srovnání s minulým vyšetřením z 23. 10. 2019 a z 13. 9. 2017 je patrná mírná progrese změn při sklerodermii, nejvíce patrná bazoventrálně. Zvýšená denzita plicního parenchymu bazálně, obraz plicní fibrózy s voštinovitou plící s bronchiektáziemi. Nejsou přítomné známky aktivní alveolitidy, převažují ireverzibilní fibrotické změny s voštinovitou přestavbou, což svědčí o nepříznivé odezvě na imunosupresivní či jinou specifickou protizánětlivou léčbu. Rozsah fibrotických změn je větší o 10 % oproti předchozímu HRCT (hodnoceno opticky).“

Obr. 2  CT vyšetření 08/2020, trakční bronchi-/bronchioloektázie, voštinovitá přestavba

Obr. 3  K porovnání CT z 04/2019

Tab. 1  Hodnoty funkčního vyšetření plic

Nintedanib v léčbě SSc-ILD

Nově, dle platného SPC, je možné u pacientů s plicním postižením při systémové sklerodermii indikovat léčbu nintedanibem.

Konsenzus expertů pro léčbu SSc-ILD na základě medicíny založené na důkazech (EBM) publikovaný v The Lancet Rheumatology 2020 (2) uvádí nintedanib v algoritmu léčby SSc-ILD jak pro iniciaci, tak pro další eskalaci léčby (tedy monoterapie i kombinační léčba s mykofenolát mofetilem).

Podle platného znění SPC je nintedanib první a zatím jedinou antifibrotickou léčbou SSc-ILD (3).

Léčivý přípravek Ofev^® obsahující tuto účinnou látku nemá stanovenou úhradu ze zdrojů veřejného zdravotního pojištění pro léčbu dospělých se systémovou sklerodermií a přidruženým intersticiálním plicním onemocnění. O mimořádnou úhradu lze požádat na základě §16 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění. Indikační kritéria jsou dána na podkladě studie SENSCIS (4).

Studie SENSCIS

Kritéria pro zařazení do studie SENSCIS:

• věk > 18 let
• diagnóza SSc podle ACR/EULAR 2013
• první non-Raynaudův symptom během posledních 7 let
• SSc-ILD prokázána na HRCT (sken ne starší než 12 měsíců) s ≥ 10% rozsahem fibrotických změn, přičemž pro obraz SSc-ILD na HRCT typické retikulární abnormality, voština a opacity mléčného skla
• FVC ≥ 40 %
• DL_CO 30–89 %

Povolená konkomitantní léčba:

• prednison ≤ 10 mg/den nebo ekvivalent
• stabilní léčba mykofenolát mofetilem nebo methotrexátem během posledních 6 měsíců

Nepovolená léčba:

• azathioprin v posledních 8 týdnech před iniciací léčby nintedanibem nebo cyklofosfamid či cyklosporin v posledních 6 měsících. Další medikace viz (4).

Pokračování případu

Pacientka splňovala indikační kritéria léčby nintedanibem:

• systémová sklerodermie s plicním postižením
• FVC 65 % n.h.; DL_CO 45,10 % n.h.
• dle HRCT progredující fibrotické změny, rozsah > 10 %

Jiná schválená antifibrotická léčba plicního postižení u SSc-ILD s převahou fibrotických změn t.č. nebyla k dispozici. 

V listopadu 2020 byla pacientka indikovaná k antifibrotické léčbě, splňovala indikační kritéria, revizním lékařem ZP 207 byla schválena úhrada léčivého přípravku Ofev na §16.

Následně kontrola v březnu 2021 – pacientka klinicky výrazně zlepšená, došlo ke stabilizaci nebo zlepšení některých parametrů funkčního vyšetření plic: FVC 67,6 % n.h., TLC 68,3 % n.h. (ve srovnání s hodnotami v srpnu 2020 před zahájením léčby FVC 65 % n.h., TLC 56,4 % n.h., DL_CO 45,1 % n.h.). Hodnota DL_CO (35,5 % n.h.) byla nižší oproti hodnotě před léčbou, avšak parametr DL_CO je velmi citlivým ukazatelem a vždy je ovlivněn jinými fyziologickými parametry (jako např. anemií) nebo i fyzickou námahou před vyšetřením. Z logistických a časových důvodu nebylo možné provést vyšetření krevního obrazu a následně i korekce DL_CO na hemoglobin, proto k tomuto parametru nebylo možné se přesvědčivě vyjádřit.

Závěr

Ačkoliv žádost o antifibrotickou léčbu byla podávána na základě indikace SSc-ILD, a tedy na podkladě studie SENSCIS, s přihlédnutím k progresivnímu fenotypu onemocnění by bylo možné pacientku zařadit rovněž do indikace pro pacienty s jinými chronickými fibrotizujícími intersticiálními plicními onemocněními s progresivním fenotypem (PF-ILD), tedy dle studie INBUILD (5). V té je nutné zohlednit právě progresi, a to buď relativním poklesem FVC o 10 % nebo alespoň o 5 % ve spojitosti se zhoršenými symptomy či rozsahem fibrotických změn, a to během posledních 24 měsíců. Při zhodnocení jednotlivých funkčních vyšetření pak vidíme, že pokles FVC činil v daném období u pacientky > 10 %, a naplňovala by tak kritérium také pro indikaci PF-ILD.

Antifibrotická léčba u pacientky s SSc-ILD s progresivním fibrotizujícím fenotypem i po krátké době vykazuje dobrý efekt. Pokud srovnáváme hodnoty funkčního vyšetření plic před zahájením léčby v srpnu 2020 (FVC 65 %, TLC 56,4 %; v listopadu 2020 byla zahájena léčba, následně kontrola po 3 měsících – FVC 67,6 % TLC 68,3 %), vidíme, že došlo k jejich zlepšení.

I kdyby však ke zlepšení funkčních hodnot nedošlo, za terapeutický úspěch u těchto pacientů můžeme považovat zastavení poklesu parametrů plicních funkcí.

MUDr. Jurij Didyk
ambulance pro intersticiální plicní procesy, odděleni plicních nemocí a TBC, Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem

Literatura:
1. Šterclová M. Definice progredujících fibrotizujících intersticiálních plicních procesů a přístup k nemocnému. Guidelines. Česká pneumologická a ftizeologická společnost ČLS JEP, 9. 10. 2020. Dostupné na: www.pneumologie.cz/upload/1604345073.0627.pdf
2. Hoffmannn-Vold A.-M., Maher T. M., Philpot E. E. et al. The identification and management of interstitial lung disease in systemic sclerosis: evidence-based European consensus statements. Lancet Rheumatol 2020 Feb 01; 2 (2): E71–E83, doi: 10.1016/S2665-9913(19)30144-4.
3. SPC Ofev. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ofev-epar-product-information_cs.pdf
4. Distler O., Highland K. B., Gahlemann M. et al. Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med 2019; 380: 2518–2528, doi: 10.1056/NEJMoa1903076.
5. Flaherty K. R., Wells A. U., Cottin V. et al. Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. N Engl J Med 2019; 381: 1718–1727, doi: 10.1056/NEJMoa1908681.