Vstřebávání levothyroxinu: Co přinesla nová formulace léčivých přípravků s obsahem LT4?

Absorpce levothyroxinu

Biologická dostupnost LT4 po perorálním podání je asi 70 %, přičemž ke vstřebávání léčiva dochází především v ileu a jejunu. U pacientů s hypotyreózou je maximální plazmatické koncentrace (c_max) dosaženo zhruba za 3 hodiny. Absorpce a absolutní biologická dostupnost LT4 může být snížená u těhotných žen, při některých intestinálních onemocněních (celiakie, chronické záněty tenkého střeva), po bariatrické operaci nebo resekci tenkého střeva a také při současném užívání léčiv, doplňků stravy nebo potravy a nápojů. Rizikové jsou zejména:

• z makronutrientů bílkoviny (studován byl zejména sójový protein)
• z nápojů čaj, káva a mléko (včetně rostlinných alternativ)
• z doplňků stravy ionty kovů (suplementace vápníku, železa, hořčíku, multivitaminové a multiminerálové přípravky)
• z léčiv laxativa, antacida, inhibitory protonové pumpy a sevelamer (léčivo k terapii hyperfosfatémie)

Proto je doporučeno užívat LT4 nalačno, tj. 30 minut před snídaní nebo 3 hodiny po posledním večerním jídle. Studie s účastí 90 pacientů prokázala, že užití večer je spojené s vyšší mírou absorpce a významnějším poklesem TSH oproti užití stejné dávky v ranních hodinách. A to je důvodem, proč zůstává doporučovanou dobou užívání LT4 ráno.

Úzké terapeutické rozmezí

U pacientů s hypotyreózou jsou i malé odchylky v dávce LT4 spojované s výraznými odchylkami ve funkci štítné žlázy. V návaznosti na to regulační orgány již před lety zařadily LT4 mezi léčiva s úzkým terapeutickým rozmezím. Přípravky s LT4 proto podléhají přísnějším předpisům než jiná léčiva, a to především z hlediska přesnosti a stability množství účinné látky obsažené v každé tabletě po celou dobu použitelnosti přípravku. Důsledkem je mimo jiné změna složení pomocných látek v některých přípravcích s obsahem LT4, díky kterému je jeho degradace v lékové formě výrazně pomalejší.

Jednu z možných změn formulace představuje odstranění laktózy, a to právě z důvodu zvýšení stability LT4 v takto formulovaném přípravku, nikoliv primárně v reakci na nežádoucí účinky u pacientů s nesnášenlivostí laktózy. Obecně totiž její množství v tabletách bývá nízké, a tedy i pravděpodobnost, že by vyvolala problémy u senzitivních jedinců, je nízká.

Bioekvivalenční studie nové formulace

Při změnách pomocných látek registrovaných přípravků musí držitel rozhodnutí o registraci doložit, že nové složení nemá významný vliv na vstřebávání léčiva. Prokazuje se tedy bioekvivalence pro parametry c_max a plochu pod křivkou plazmatických koncentrací léčiva (AUC). Na základě hodnot naměřených ve farmakokinetické klinické studii se spočte průměrná hodnota těchto parametrů a dá se do poměru pro nové a předcházející složení. U přípravků s obsahem léčiv s úzkým terapeutickým rozmezím musí 90% interval spolehlivosti pro tento poměr dosahovat 90–111,1 % (a u některých přípravků s LT4 výrobce garantuje toto rozmezí dokonce ještě užší: 95–105 %), zatímco u ostatních léčiv je to 85–125 %.

Studie srovnávající novou a původní formulaci LT4 se zúčastnilo 216 zdravých (eutyreoidních) dobrovolníků. Průměrné hodnoty měřených parametrů byly velmi podobné, poměr nového a předcházejícího složení činil u AUC 99,3 % a u c_max 101,7 %. Intervaly spolehlivosti obou poměrů splňovaly výše zmíněnou podmínku, a bylo tedy prokázáno, že nová formulace je plně bioekvivalentní s původním složením přípravku.

Ekvivalentní expozice u tablet různé síly

Klinická studie provedená v roce 2019 rovněž prokázala ekvivalentní expozici (c_max a AUC) po podání 600 μg LT4 pomocí tablet nové formulace o 3 různých silách – nižší (12× 50 µg), střední (6× 100 µg) a vysoké (3× 200 µg). Studie se zúčastnilo 42 zdravých dobrovolníků a dosažené průměrné hodnoty AUC a c_max se v závislosti na podané síle tablet významně nelišily.

Závěr

Nová formulace léčivého přípravku s obsahem LT4 je stabilnější a zajišťuje spolehlivější a přesnější dávkování. To je výhodné jak pro již ustálenou terapii, tak při potřebě titrace dávky, ať už v úvodu léčby nebo při změně stavu pacienta. Indikovanou dávku LT4 je možné doplnit z jakékoliv kombinace síly tablet s novým složením.

(lexi)

Zdroje:
1. Lipp H.-P. Administration and pharmacokinetics of levothyroxine. In: Lipp H.-P., Kahaly G. (eds.): 70 Years of Levothyroxine. Springer, Cham, 2021, doi: 10.1007/978-3-030-63277-9_2
2. Lipp H.-P., Hostalek U. A new formulation of levothyroxine engineered to meet new specification standards. Curr Med Res Opin 2019; 35 (1): 147–150, doi: 10.1080/03007995.2018.1545635.