Nové klinické výsledky podávání růstového hormonu u pacientů malého vzrůstu se syndromem Noonanové

Malý vzrůst v důsledku syndromu Noonanové

Syndrom Noonanové (NS) je klinicky variabilní a geneticky heterogenní vývojová porucha. Je charakterizovaná typickým vzhledem obličeje, malým vzrůstem, deformitami hrudníku a vrozenými srdečními vadami, respektive kardiomyopatií. Vyskytuje se s frekvencí 1 : 1000–2500 a zhruba 80 % případů souvisí se známými genetickými polymorfismy. Tyto genové mutace vedou k postižení signální dráhy pro růstový faktor, přičemž v 65 % případů se jedná o gen PTPN11.

Odchylky této dráhy se uplatňují také u dalších syndromů, jako je neurofibromatóza 1. typu, Costellův syndrom nebo syndrom CFC. NS je provázen orgánovými dysfunkcemi, jako jsou poruchy sluchu, ischemická choroba srdeční (ICHS), abnormální pigmentace vlasů a kůže, opožděná puberta, kryptorchismus, krvácivé poruchy, poruchy lymfatického systému nebo skeletální deformity páteře (skolióza), hrudníku a končetin.

Zhruba 50–80 % pacientů s NS je malého vzrůstu. Etiologie není známá, uvažuje se o deficitu růstového hormonu, neurosekreční dysfunkci GH nebo rezistenci na GH. Odchylku od standardní tělesné výšky může u pacientů malého vzrůstu v důsledku NS snížit substituce GH.

Předchozí studie s GH u pacientů s malým vzrůstem z důvodu NS

Růstový hormon byl v indikaci malého vzrůstu v důsledku NS hodnocen ve studii GHNOO-1658, jejíž výsledky byl publikovány v roce 2005. V této studii bylo randomizováno 25 pacientů malého vzrůstu v důsledku NS (průměrného věku 8,7 roku a s průměrným skóre směrodatné odchylky /SDS/ výšky −2,9) k podávání GH v dávce 0,033 mg/kg/den nebo 0,066 mg/kg den do dosažení dospělé výšky.

Léčba GH vedla k průměrnému zvýšení dospělé tělesné výšky o 1,7 SDS, což znamená 10,4 cm, a výslednému SDS −1,2 ve srovnání s národním standardem. Nebyly pozorovány významné rozdíly mezi účinností vyšší a nižší dávky GH. Střední výšku rodičů (±1 směrodatná odchylka /SD/) dosáhlo 60 % léčených. Léčba GH byla obecně dobře tolerována. U některých pacientů bylo pozorováno dočasné zvýšení inzulinémie nalačno a u 1 dítěte se po 3 letech léčby objevil lymfom. Vzhledem k tomu, že lymfatická tkáň exprimuje receptory pro GH, nelze vyloučit souvislost s podáváním GH.

Publikované studie s pacienty léčenými GH pro NS ukazují významné snížení SDS dospělé tělesné výšky, s dosaženým nárůstem výšky průměrně o 10,9 cm u mužů a o 9,2 cm u žen. Snášenlivost této terapie je dobrá, studie nepřinesly důkazy o zhoršení srdečních onemocnění souvisejících s NS ani o zjevném zvýšení rizika maligních onemocnění.

Somatotropin je indikovaný v léčbě malého vzrůstu u dětí s NS v řadě zemích světa včetně Česka. V EU je schválen v dávce 0,066 mg/kg/den, v některých případech může být dávka poloviční.

Japonská studie GHLIQUID-4020

V Japonsku byl GH v léčbě malého vzrůstu dětí s NS hodnocen ve studii GHLIQUID-4020. Celkem 51 dětí bylo randomizováno k jeho podávání v dávkách 0,033 nebo 0,066 mg/kg/den a sledováno po dobu 4 let. Průměrný věk při zahájení léčby činil 6 let, průměrné SDS výšky −3,25 oproti národnímu standardu a −0,75 oproti standardu u jedinců s NS. Průměrná doba expozice GH byla 4,25 roku.

Po 4 letech bylo zjištěno snížení SDS výšky, které bylo větší u pacientů s vyšší dávkou GH a také u jedinců s časnějším zahájením léčby. Změna SDS tělesné výšky korelovala s SDS změny hladiny inzulinu podobného růstového faktoru 1 (IGF-1). U pacientů s vyšší dávkou dosáhla tělesná výška zhruba po 2 letech léčby normálních hodnot (SDS v rozmezí –1 až −2). Průměrné SDS IGF-1 zůstalo u obou dávek GH v normálním rozmezí. Po vzestupu v prvních 3 měsících se stabilizovalo na průměrné hodnotě cca 1 při dávce 0,066 mg/kg/den a cca –1 při dávce 0,033 mg/kg/den.

Snášenlivost léčby byla obecně dobrá. Nebyly zaznamenány žádné důkazy o dopadu podávání GH na srdeční funkce ani žádné malignity. U 1 účastníka léčeného vyšší dávkou GH byla hlášena polymyozitida, která podle investigátora pravděpodobně souvisela s léčbou, a GH byl proto u tohoto pacienta vysazen.

Postmarketingové prodloužení japonské studie

Po schválení somatotropinu v léčbě malého vzrůstu u pacientů s NS pacientů v Japonsku pokračovalo 35 účastníků ze studie GHLIQUID-4020 v postmarketingovém sledování GHLIQUID-4358, do něhož bylo zařazeno dalších 35 nových pacientů. O podávané dávce GH rozhodoval ošetřující lékař. Průměrná dávka byla u nových i pokračujících účastníků střední a nikdy nepřesáhla vyšší dávku z původní studie (0,066 mg/kg/den).

Průměrné SDS IGF-1 se pohybovalo v normálním rozmezí kolem 0. Dosažená dospělá výška byla v obou skupinách pacientů těsně pod SDS –2 oproti národnímu standardu, což znamená zlepšení SDS výšky o 1–1,5 oproti vstupu do studie.

Léčba GH byl dobře tolerována. 1 pacient zemřel v důsledku arytmie, podle ošetřujícího lékaře však tato letální komplikace souvisela s preexistující hypertrofickou kardiomyopatií a souvislost s léčbou GH byla hodnocena jako nepravděpodobná.

Lze shrnout, že japonské hodnocení léčby GH u pacientů s malým vzrůstem z důvodu NS prokázalo jeho dlouhodobou účinnost v této indikaci a nepřineslo žádné nové bezpečnostní signály.

Kardiologická bezpečnost podávání GH

Růstový hormon může ovlivnit srdeční funkce. U pacientů s akromegalií a chronickým nadbytkem GH a IGF-1 je zjišťována biventrikulární hypotrofie srdce.

V loňském roce byla publikována kazuistika japonského pacienta s NS a těžkou hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií (HOCM), u kterého došlo během 6 měsíců léčby nízkou dávkou GH k progresi stenózy výtokového traktu pravé komory.

Přehledová práce z roku 2022 analyzovala výsledky 11 studií publikovaných v letech 1995–2019, které hodnotily výskyt kardiovaskulárních (KV) příhod při léčbě GH. Z 1288 pacientů s NS v těchto studiích bylo zaznamenáno pouze 16 KV nežádoucích příhod. V 5 případech se jednalo o postižení pulmonální chlopně, 6 příhod souviselo s hypertrofií, 2 s arytmií a u 3 pacientů šlo o případy stenózy aorty nebo zákrok na výtokovém traktu pravé komory.

Další přehledová práce, která zahrnovala data o srdečních poruchách u 894 pacientů s NS během podávání GH, ukázala progresi hypertrofické kardiomyopatie nebo jiných srdečních onemocnění pouze u 11 z nich, což odpovídá epidemiologickým údajům u osob s NS bez léčby GH.

Při podávání GH u pacientů s NS je ovšem důležité srdeční funkce monitorovat. V některých případech těžkého progredujícího postižení srdce je lepší terapii GH nezahajovat, i když není kontraindikovaná, nebo podávat preventivní léčbu. V případě těžké preexistující HOCM se doporučuje ultrasonografické (UZ) monitorování při léčbě GH 1× měsíčně nejméně po dobu 1 roku. Jinak rozhodnutí o frekvenci UZ monitorování (3/6/12 měsíců) závisí na ošetřujícím lékaři. Častější by mělo být u pacientů s geneticky vyšším rizikem (RIT1, RAF1).

Bezpečnost GH z hlediska vzniku neoplazií

U dětí s NS byly hlášeny hematologické malignity (juvenilní myelomonocytová leukémie, akutní myeloidní leukémie, akutní lymfoblastová leukémie), dále embryonální rhabdomyosarkom, pilocytový astrocytom, nádory glie, neuroblastom aj.).

GH a IGF-1 mají mitogenní a antiapoptotické účinky a receptory pro tyto látky se nacházejí i v uvedených tumorech. Je také známo, že pokles hladiny IGF-1 při kalorické restrikci je provázen apoptózou a zastavením či zpomalením růstu nádoru. Přestože neexistují důkazy o vlivu podávání GH na vznik malignit, doporučuje Japonská společnost dětské endokrinologie uvedené nádory při podávání GH pacientům s NS monitorovat. Dále doporučuje vyhnout se nadměrné diagnostice malého vzrůstu při NS, zahájit léčbu GH až po dosažení 3 let věku (protože malignity se vyskytují spíše v mladším věku), podávat GH v nižší dávce a dávku snížit, pokud IGF-1 přesáhne +2 SD pro daný věk nebo stadium puberty.

Závěr

Většina dětí s NS je nízkého vzrůstu a může pro ně být přínosem podávání růstového hormonu. Terapie GH prokázala zlepšení vzrůstu v klinických hodnoceních i ve velkých observačních studiích. Lepší odpovědi na léčbu lze dosáhnout při jejím časném zahájení, podávání vyšší dávky a delší době prepubertální terapie. Tolerance této léčby je obecně dobrá.

(zza)

Zdroj: Horikawa R. An update on clinical research in Noonan syndrome. 24. dny dětské endokrinologie, Brno, 26. 1. 2024.