Co můžeme očekávat od sorafenibu v léčbě karcinomu jater postižených nealkoholovým tukovým onemocněním?

Poškození jater akumulací tuku

Nealkoholová jaterní steatóza je častým nálezem u pacientů s metabolickým syndromem – tedy u osob s obezitou, hypertenzí, hyperlipidémií a inzulinovou rezistencí. Vzhledem k narůstající prevalenci metabolického syndromu narůstá i počet pacientů s tukovým onemocněním jater (NAFLD) různých stadií.

Prostá steatóza může progredovat do steatohepatitidy (NASH) a dále do fibrózy až cirhózy. Maligní zvrat do hepatocelulárního karcinomu (HCC) vzniká nejčastěji v terénu jaterní cirhózy, ale u určité části nemocných s NAFLD se může vyvinout již dříve. Riziková je již přítomnost zánětu jater. Celosvětově se uvádí incidence 0,1‒1,3 případu HCC/1000 pacientů s necirhotickým NAFLD za rok.

Podpora kancerogeneze

Významným patofyziologickým mechanismem je pravděpodobně inzulinová rezistence. Tento stav zvyšuje uvolňování volných mastných kyselin z tukové tkáně a jejich odbourávání β-oxidací generuje reaktivní formy kyslíku (ROS), čímž poškozuje mitochondrie a vyvolává sekreci prozánětlivých cytokinů. Chronický zánět aktivuje proonkogenní transkripční faktory a uvolňované ROS poškozují protinádorové CD4⁺ a CD8⁺ T lymfocyty. Mírný systémový zánět, snížení imunitního dohledu, ale také změny střevní mikrobioty pak podporují zánět v jaterní tkáni a urychlují kancerogenezi.

Cílená léčba HCC sorafenibem

Jedním z cílených léčiv používaných u HCC je sorafenib. Dle doporučených postupů představuje možnou terapii 1. linie u pokročilého stadia C nebo při progresi na lokálně ablativních metodách ve středně pokročilém stadiu B. Tak jako u jiných nádorů, může být i u HCC důležité sledovat účinnost používaných léčiv v závislosti na etiologii či biologické charakteristice onemocnění.

Právě o to se pokusila observační studie, která analyzovala data 5201 pacientů s HCC léčených v západní a střední Evropě a v Severní Americe. Jejím cílem bylo porovnat celkové přežití (OS), délku přežití na léčbě sorafenibem a toxicitu tohoto léčiva u nemocných s HCC na podkladě NAFLD (183 osob; 3,6 % ze studované populace) oproti pacientům s HCC ostatních etiologií.

Etiologie HCC a klinické výsledky léčby

Skupina s NAFLD byla o něco starší (medián 65,8 vs. 63,0 let) a měla vyšší zastoupení žen (10,4 vs. 2,3 %). Po zahrnutí známých prognostických faktorů nebyl nalezen žádný rozdíl v OS obou skupin (19,3 vs. 17,6 měsíce; poměr rizik [HR] 0,99; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,84‒1,18; p = 0,98). Nelišila se ani délka přežití na léčbě sorafenibem (HR 0,96; 95% CI 0,79‒1,17; p = 0,96), přestože pacienti s NAFLD měli pokročilejší HCC (stadium C a D 70,9 vs. 58,9 %; p < 0,01) a terapii zahajovali nižší dávkou sorafenibu (51,4 vs. 36,4 %; p < 0,01).

Dále nebyl pozorován rozdíl v četnosti běžných nežádoucích příhod, mezi nejčastější patřily průjem a únava. Těžká hypertenze se projevila obdobně − u 6,3 % pacientů s NAFLD a u 5,8 % s HCC jiných etiologií. Zajímavý výsledek byl pozorován u palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndromu), která se u pacientů s NAFLD vyskytla méně často (3,8 vs. 12,4 %; p = 0,03). To mohlo mít souvislost s iniciálním podáváním nižších dávek sorafenibu v této skupině.

Závěr

Ačkoliv jsou pacienti s NAFLD primárně ohroženi kardiovaskulárními příhodami, neměli bychom zapomínat ani na rizika onkologická. Jedno ze základních cílených léčiv HCC, sorafenib, je podle prezentované observační studie stejně účinné u pacientů, jejichž karcinom se vyvinul na podkladě NAFLD i následkem alkoholového poškození jater nebo virových infekcí.

(jam)

Zdroje:
1. Huang D. Q., El-Serag H. B., Loomba R. Global epidemiology of NAFLD-related HCC: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2021; 18 (4): 223‒238, doi: 10.1038/s41575-020-00381-6.
2. Hůlek P., Dresslerová I. Nealkoholové ztučnění jater v klinické praxi (NAFL). Interní medicína 2015; 17 (5): 224–226. Dostupné na: www.internimedicina.cz/pdfs/int/2015/05/03.pdf
3. Primární nádory jater, žlučníku a žlučových cest (C22–C24). In: Kiss I. (ed.). Modrá kniha České onkologické společnosti. 28. aktualizace. Masarykův onkologický ústav, Brno, 1. 3. 2022. Dostupné na: www.linkos.cz/files/modra-kniha/21/803.pdf
4. Howell J., Samani A., Mannan B. et al. Impact of NAFLD on clinical outcomes in hepatocellular carcinoma treated with sorafenib: an international cohort study. Therap Adv Gastroenterol 2022; 15: 17562848221100106, doi: 10.1177/17562848221100106.