Inhibice kinázy ALK pohledem klinického onkologa

ALK⁺ pacient v klinické praxi

Typický pacient s ALK⁺ NSCLC je přibližně o 20 let mladší než nemocní s jinými typy NSCLC, přichází tedy přibližně ve věku 55 let. Mladší věk, nekuřáctví a nepřítomnost komorbidit vedou k tomu, že nemocný má chudší symptomatologii, např. pouze bolesti páteře nebo lymfadenopatii. Přesto však typicky dochází k nálezu pokročilého onemocnění, charakterizovanému pleurálním či perikardiálním výpotkem, rozměrným tumorem a mnohočetnými metastázami včetně mozkových [1]. Ty má v době diagnózy 20–39 % pacientů [2] a u ostatních se rozvíjejí přibližně po 11 měsících (medián) od stanovení diagnózy, což je asi 3–4× rychleji než u karcinomu tlustého střeva nebo prsu [3].

Klinické guidelines a výsledky klinických studií

Doporučené postupy Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) z roku 2020 uvádějí jako preferované léčivo v 1. linii terapie alektinib, ale připouštějí i možnost podat krizotinib, ceritinib či brigatinib [4]. Novější národní americké guidelines (NCCN) z roku 2022 jako preferovaná léčiva 1. linie uvádějí alektinib, brigatinib a lorlatinib, případně ceritinib a v některých situacích krizotinib [5].

Z výsledků klinických hodnocení ALEX (alektinib vs. krizotinib), ALTA-1L (brigatinib vs. krizotinib) a CROWN (lorlatinib vs. krizotinib) vyplývá, že tato léčiva jsou v 1. linii signifikantně účinnější než komparátor – významně prodlužují přežití bez progrese onemocnění. Všechna tři léčiva také − na rozdíl od krizotinibu − vykazují vysokou intrakraniální účinnost [6–8].

Někteří odborníci ovšem nejsou nakloněni zařazení lorlatinibu do 1. linie léčby, jednak kvůli jeho bezpečnostnímu profilu a jednak kvůli nejasné následné anti-ALK terapii [9].

Vliv mutací na účinek léčiva

Mutace způsobující rezistenci nádorových buněk na léčbu vznikají v určité míře při používání všech inhibitorů ALK. Účinnost krizotinibu je těmito mutacemi ovlivněna nejvíce, naopak nejmenší vliv mají na účinek brigatinibu a lorlatinibu. Jedním z dalších mechanismů rezistence je amplifikace genu MET. Je typická pro inhibitory ALK 2. a 3. generace, naopak u pacientů léčených krizotinibem se objevuje minimálně, protože krizotinib kinázu Met také inhibuje [1, 10].

Možnosti terapie při selhání 1. linie

Při systémové progresi evropské guidelines doporučují alektinib, ceritinib či brigatinib (po krizotinibu v 1. linii) nebo lorlatinib (po ≥ 1 inhibitoru ALK jiném než krizotinib). Po vyčerpání možností inhibitorů ALK přichází na řadu kombinace chemoterapie, bevacizumabu a atezolizumabu [4].

Kvalita života a toxicita léčby

Zejména v terapii mladších onkologických pacientů je nezbytné klást důraz na kvalitu života a nežádoucí účinky léčby. Inhibitory ALK mají svůj individuální bezpečnostní profil, který je při volbě léčby potřeba zohlednit. Nežádoucí účinky terapie ilustrovala MUDr. Veselá kazuistikou z vlastní klinické praxe [1].

Kazuistika

62letá žena přišla k lékaři s bolestmi páteře. V rámci diferenciální diagnostiky byl zjištěn tumor v levé plíci, po došetření byl diagnostikován adenokarcinom plic (NSCLC) ve stadiu T4N1M1c s metastázami v uzlinách, sternu a pleuře. Molekulárně biologické vyšetření odhalilo pozitivitu mutace ALK a byla zahájena léčba alektinibem v dávce 600 mg 2× denně.

Po 2 měsících byla zřetelná odpověď na léčbu, ale také hepatotoxicita. U pacientky se vyskytoval výrazný ikterus, hodnota celkového bilirubinu v séru dosahovala 748,7 μmol/l. Alektinib byl vysazen a pacientka začala užívat hepatoprotektiva. Během 3 měsíců došlo k úpravě jaterních funkcí, ale současně k progresi NSCLC.

O následné terapii bylo rozhodnuto na základě informací o použití inhibitorů ALK u nemocných s poruchou jaterních funkcí. Zatímco u lorlatinibu nejsou data k dispozici, brigatinib lze dle souhrnu údajů o přípravku u pacientů poruchou jaterních funkcí použít, pouze v případě těžké poruchy je potom doporučena redukce dávky. I u brigatinibu je ovšem hepatotoxicita jednou z možných komplikací léčby, a doporučuje se proto pravidelné sledování jaterních funkcí [11].

Po 3 měsících terapie brigatinibem byla u pacientky pozorována velmi dobrá odpověď (částečná remise), ústup pleurálního výpotku a dyspnoe. Tento stav přetrvával i po 7 měsících léčby. Žena byla v dobrém výkonnostním stavu (performance status 0) a bez jakýchkoli známek toxicity léčby.

Závěr

Výběr léčby 1. linie ALK⁺ NSCLC závisí na mnoha faktorech. Je třeba zohlednit jak aspekty účinnosti, tak potenciální toxicitu léčiva. Doporučené postupy i zkušenosti z praxe potvrzují, že brigatinib je bezpečnou a účinnou léčbou 1. linie u ALK⁺ NSCLC [1].

(jam)

Zdroje:
1. Veselá M. Účinná a bezpečná liečba pacientov s ALK⁺ NSCLC. LIX. bratislavské onkologické dni, 12.–14. 10. 2022.
2. Tan A. C., Itchins M., Khasraw M. Brain metastases in lung cancers with emerging targetable fusion drivers. Int J Mol Sci 2020; 21 (4): 1416, doi: 10.3390/ijms21041416.
3. Berghoff A. S., Schur S., Füreder L. M. et al. Descriptive statistical analysis of a real life cohort of 2419 patients with brain metastases of solid cancers. ESMO Open 2016; 1 (2): e000024, doi: 10.1136/esmoopen-2015-000024.
4. Planchard D., Popat S., Kerr K. et al.; ESMO Guidelines Committee. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018; 29 (Suppl. 4): iv192–iv237, doi: 10.1093/annonc/mdy275. Aktuální verze dostupná na: www.esmo.org/guidelines/lung-and-chest-tumours/clinical-practice-living-guidelines-metastatic-non-small-cell-lung-cancer
5. Ettinger D. S., Wood D. E., Aisner D. L. et al. Non-small cell lung cancer. NCCN clinical practice guidelines in oncology, v. 6.2022. NCCN 2022 Dec 2. Dostupné na: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf
6. Mok T., Camidge D. R., Gadgeel S. M. et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol 2020; 31 (8): 1056–1064, doi: 10.1016/j.annonc.2020.04.478.
7. Camidge D. R., Kim H. R., Ahn M. J. et al. Brigatinib versus crizotinib in ALK inhibitor-naive advanced ALK-positive NSCLC: final results of phase 3 ALTA-1L trial. J Thorac Oncol 2021; 16 (12): 2091–2108, doi: 10.1016/j.jtho.2021.07.035.
8. Shaw A. T., Bauer T. M., de Marinis F. et al; CROWN trial investigators. First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2020; 383 (21): 2018–2029, doi: 10.1056/NEJMoa2027187.
9. Camidge D. R. Lorlatinib should not be considered as the preferred first-line option in patients with advanced ALK rearranged NSCLC. J Thorac Oncol 2021; 16 (4): 528–531, doi: 10.1016/j.jtho.2020.12.022.
10. Patcas A., Chis A. F., Militaru C. F. et al. An insight into lung cancer: a comprehensive review exploring ALK TKI and mechanisms of resistance. Bosn J Basic Med Sci 2022; 22 (1): 1–13, doi: 10.17305/bjbms.2021.5859. 
11. SPC Alunbrig. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/alunbrig-epar-product-information_cs.pdf