Optimální sekvence léčby inhibitory ALK v reálné praxi: Jak na ni?

Nemocnému s diagnózou NSCLC ve stadiu IV, který má přítomné řídicí onkogenní mutace (např. EGFR, ALK, ROS1, BRAF), lze v současnosti nabídnout v 1. linii cílenou léčbu. Schválena je řada cílených léčiv a ještě více jich je zkoumáno v klinických studiích. Dr. Hochmair svou přednášku zaměřil na inhibitory ALK. V současnosti jsou v rámci této lékové skupiny schváleny 3 generace léčiv.

Význam inhibitorů ALK potvrzují doporučené postupy

Přestavby či translokace ALK jsou spojené s nižší odpovědí na inhibitory kontrolních bodů imunitního systému, tedy na imunoterapii. Naproti tomu je prokázána vysoká účinnost inhibitorů ALK a aktuálně 4 přípravky z této lékové skupiny lze v případě ALK⁺ metastazujícího NSCLC podávat již v 1. linii: krizotinib (1. generace), ceritinib, brigatinib a alektinib (všechny tři 2. generace).

Význam jmenované čtveřice léků při ALK⁺ metastazujícím NSCLC a jejich roli v 1. linii léčby tohoto onemocnění potvrzují také doporučené postupy. Dr. Hochmair v tomto ohledu zmínil aktuální americké odborné pokyny pro onkologickou klinickou praxi (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology) vydané v listopadu 2020, které preferují alektinib a brigatinib.

Doporučení zohledňují výsledky randomizovaných studií fáze III. Podle nich podávání inhibitorů ALK v porovnání s chemoterapií (CHT) prodlužuje přežití bez progrese (PFS; např. studie PROFILE 1014 s krizotinibem, ASCEND-4 s ceritinibem). Inhibitory ALK již také byly porovnávány mezi sebou, přičemž alektinib ve studii ALEX a brigatinib ve studii ALTA-1L v ukazateli PFS prokázaly superioritu nad krizotinibem, a to jak podle hodnocení zkoušejících lékařů, tak i nezávislé komise (poměr rizik [HR] z hlediska PFS ve studii ALEX 0,43, resp. 0,50; ve studii ALTA-1L 0,43, resp. 0,49). Významně prodloužit PFS v porovnání s krizotinibem dokázal i ensartinib (studie eXalt3; HR pro PFS 0,51), jenž však není pro 1. linii schválen. Souhrnem lze také říci, že léčbu inhibitory ALK podávanými v 1. linii provázela ve jmenovaných 5 studiích vysoká míra odpovědi.

Mozkové metastázy u pacientů s pokročilým NSCLC

Jak upozornil přednášející, podle současných poznatků se zdá, že pacienti s ALK⁺ NSCLC jsou ve větším riziku vzniku metastáz v mozku. Patil et al. publikovali studii, podle níž mělo vstupně metastázy v mozku zhruba 30 % pacientů s ALK⁺ NSCLC ve stadiu IV. Některé randomizované studie navíc prokázaly, že radioterapie (RT) celého mozku může mít negativní dopad na kognitivní funkce. Naopak inhibitory ALK 2. generace, konkrétně alektinib a brigatinib, znamenají podle studií ALEX, respektive ALTA-1L dobrou volbu právě i u pacientů s mozkovými metastázami – také tato podskupina nemocných měla v obou studiích významně delší PFS oproti rameni užívajícímu krizotinib.

Vhodnou volbou po selhání inhibitorů ALK 2. generace se jeví lorlatinib, zástupce 3. generace inhibitorů ALK.

Terapeutické sekvence − zkušenosti z jednoho centra

Dr. Hochmair dále pokračoval zkušenostmi s používáním inhibitorů ALK u svých pacientů. Prezentoval na nich výraznou účinnost 2. a 3. generace těchto léčiv na léze v CNS, díky níž nemusela být aplikována RT. Inhibitory ALK byly též dobře snášeny, i když byly podávány už jako pozdější linie léčby.

Kazuistika 1

Ženě-nekuřačce byl v srpnu 2016 ve věku 59 let diagnostikován ALK⁺ metastazující NSCLC (adenokarcinom) ve stadiu IV (T4N3M1a). Jiné onemocnění neměla.

V září 2016 byla zařazena do studie ASCENT-8 a jako 1. linii léčby užívala ceritinib, na nějž odpovídala velmi dobře a bez relevantních nežádoucích příhod. V dubnu 2019, po 31 měsících terapie, onemocnění progredovalo a pacientka ukončila účast ve studii.

Jako 2. linie bylo zahájeno podávání brigatinibu, a to obvyklou nižší denní dávkou (90 mg), která byla o týden později zdvojnásobena (180 mg). Brigatinib navodil parciální remisi, která trvala do ledna 2020, kdy došlo k relapsu.

Pacientka byla převedena na alektinib (3. linie), jejž užívá dosud (v době prezentování kazuistiky – pozn. red.). Po 6 týdnech na alektinibu byla zjištěna téměř kompletní remise.

Celkem dosavadní terapie inhibitory ALK trvá více než 3,5 roku (44 měsíců), pacientka je bez symptomů a má dobrou kvalitu života.

Kazuistika 2

40letá žena-nekuřačka vyhledala lékaře pro dušnost a suchý kašel trvající řádově týdny. V prosinci 2015 jí byl diagnostikován ALK⁺ NSCLC ve stadiu IV (T4pN3M1a), histologie potvrdila metastázy v obou plicích a v mediastinálních lymfatických uzlinách. Jiné onemocnění neměla.

Byla zařazena do studie fáze III ASCENT-4, kde jako 1. linii dostala v lednu 2016 ceritinib. V listopadu 2016 se objevila difuzní bolest hlavy a zobrazovací metody prokázaly metastázy v mozku. Poté účast ve studii ukončila.

V listopadu 2016 přešla na 2. linii léčby brigatinibem (90 mg denně a po týdnu 180 mg denně) a již po 4 týdnech magnetická rezonance (MRI) ukázala úplnou cerebrální remisi. Brigatinib užívala s dobrou tolerabilitou až do října 2019, kdy se znovu objevily bolesti hlavy a bylo potvrzeno opětovné postižení mozku.

V listopadu 2019 proto byla převedena na lorlatinib 100 mg denně (3. linie), po 4 týdnech však došlo k progresi mozkových lézí. Indikovanou RT pacientka odmítla.

V prosinci 2019 proto začala užívat alektinib 600 mg 2× denně jako 4. linii terapie. Symptomy se rychle zlepšily, po 4 týdnech byla zobrazovací metodou zjištěna parciální odpověď. Pacientka užívá alektinib dosud (v době prezentování kazuistiky – pozn. red.), je v dobré kondici, bez symptomů a radiologicky stabilní. Dokonce byla schopna vrátit se do práce.

Celkem dosavadní terapie inhibitory ALK trvá více než 4 roky (51 měsíců).

Kazuistika 3

„Mnoholiniový případ“ se týká ženy, bývalé kuřačky (10 krabičkoroků), které byl nejprve v roce 2005 v jejích 46 letech diagnostikován adenokarcinom stadia I v pravé plíci (pT1N0R0), pro nějž podstoupila v dubnu 2005 kurativní lobektomii. V červenci 2011 byla při rutinní kontrole zjištěna rekurence s postižením mediastinálních lymfatických uzlin, ačkoliv pacientka byla asymptomatická. Vyšetření prokázalo ALK⁺ NSCLC ve stadiu IV (TxN3M1a). Jelikož v té době ještě nebyly dostupné inhibitory ALK pro 1. linii, byla v červenci 2011 nasazena kombinace cisplatina + bevacizumab + pemetrexed, po níž pokračovala udržovací léčba bevacizumabem do února 2012. Pacientka dosáhla částečné remise.

V březnu 2012 se dostavil lokální relaps plicního nádoru a nemocná zahájila perorální léčbu krizotinibem 250 mg 2× denně (2. linie), který navodil částečnou remisi. Krizotinib užívala do května 2015, tj. více než 3 roky, ovšem s přerušeními v době probíhající RT kvůli metastázám v CNS: v květnu 2013 podstoupila RT celého mozku (symptomatické vícečetné mozkové metastázy, jež způsobovaly bolesti hlavy) a v květnu 2014 stereotaktickou RT míšních lézí (C1–C3).

V květnu 2015 se objevily míšní metastázy v oblasti cervikotorakální junkce. Pro zvýšené riziko paraplegie již nebyla zvolena RT, ale následovalo zařazení ženy do studie ALTA, ve které užívala brigatinib (3. linie), na němž dosáhla parciální remise s dobrou tolerabilitou.

Po 17 měsících, v říjnu 2016, hlásila slabost a zhoršenou mobilitu, MRI ukázala neoperabilní léze v hrudní míše, proto pacientka ukončila účast ve studii a v prosinci 2016 začala užívat lorlatinib 100 mg 1× denně (4. linie). Na něm dosáhla rychlé úplné remise intratekálních lézí, stabilizace mozkových metastáz a rychlého zlepšení symptomů.

Nicméně po 8 měsících, v červenci 2017, si stěžovala na obtíže s koncentrací a MRI prokázala rekurenci ve frontálním laloku mozku vpravo. Byla převedena na alektinib (5. linie), jenž do 3 týdnů indukoval parciální intrakraniální radiologickou a klinickou remisi, která se udržela více než 1 rok.

V listopadu 2018 zobrazovací metody ukázaly nové mozkové metastázy a pacientce byl znovu nasazen brigatinib (6. linie). Již v 1. týdnu terapie úplně vymizely bolesti hlavy a MRI po 3 měsících ukázala rychlou regresi několika mozkových lézí a stabilizaci zbývajících. Neurologické symptomy zcela vymizely. Pacientka je na brigatinibu dosud (v době prezentování kazuistiky – pozn. red.) a léčbu toleruje dobře.

Inhibitory ALK tedy užívá již přes 8 let (97 měsíců).

Závěr

Přednášející v závěru svého vystoupení shrnul, že inhibitory ALK jsou u pacientů s ALK⁺ metastazujícím NSCLC vysoce účinné a jsou u těchto nemocných doporučovány jako 1. linie léčby. Schválenými přípravky v této indikaci jsou krizotinib, ceritinib, brigatinib a alektinib. Prozatím nebyla definována optimální sekvence léčby, do budoucna by v tomto směru mohly napomoci biomarkery.

Eva Srbová
redakce MeDitorial