Dobrá účinnost brigatinibu po selhání inhibitorů ALK 2. generace

Cílená léčba NSCLC a rozvoj rezistence

Krizotinib, první schválený inhibitor tyrosinkináz cílící na kinázu anaplastického lymfomu (ALK), dosáhl při použití v 1. linii léčby metastatického NSCLC ve studiích fáze III mediánu přežití bez progrese onemocnění (PFS) v délce 10−11 měsíců. Během několika měsíců od zahájení léčby se však na terapii obvykle rozvíjí rezistence díky sekundárním mutacím v kinázové doméně ALK nebo její další amplifikaci. Častá je také progrese v CNS vzhledem ke špatnému prostupu léčiva přes hematoencefalickou bariéru.

Inhibitory ALK 2. generace, mezi něž patří i brigatinib, vykazují oproti krizotinibu vyšší účinnost proti mutacím vedoucím k rezistenci a lepší distribuci do CNS. Z tohoto důvodu se často nasazují již v 1. linii léčby, získaná rezistence se však v průběhu terapie taktéž nevyhnutelně rozvine. Brigatinib vykázal v preklinických studiích aktivitu vůči řadě mutací ALK vedoucích k rezistenci na krizotinib.

Autoři prezentované studie se zaměřili na účinnost brigatinibu po selhání jiného inhibitoru ALK 2. generace.

Metodika studie

Hodnocení se účastnilo 20 pacientů s pokročilým ALK-pozitivním NSCLC stadia IIIB nebo IV po progresi na nejméně jednom inhibitoru ALK 2. generace. Nemocní museli mít provedenu nádorovou biopsii ne starší než 60 dnů před vstupem do studie a při zahájení léčby jim byla odebrána krev k vyšetření cirkulující nádorové DNA (ctDNA). Brigatinib byl následně podáván nejprve v dávce 90 mg po dobu 7 dní, poté byla dávka zvýšena na 180 mg denně. Primárním cílem studie byla míra objektivní odpovědi (ORR).

Výsledky

Pacienti byli průměrně léčeni 3 předchozími terapeutickými režimy, z toho 2 inhibitory ALK: 15 pacientů bylo předléčeno krizotinibem, 16 nemocných alektinibem, 6 pacientům byl podáván ceritinib a 2 nemocní byli léčeni experimentální léčbou (ensartinib, entrektinib, lorlatinib). Při vstupu do studie mělo 11 pacientů metastázy v CNS.

Po průměrně 22 měsících sledování dosáhl medián PFS 7,0 měsíců (95% interval spolehlivosti [CI] 4,6−10,1). ORR činila 40 % (95% CI 19−62) s průměrnou délkou trvání odpovědi 5,3 měsíce (95% CI 3,6 až nelze hodnotit). Bezpečnostní profil byl v souladu s dřívějšími pozorováními.

Analýza mutací vedoucích k rezistenci

U 10 vzorků nádorové tkáně se podařilo provést sekvenování nové generace, u 6 vzorků byla detekována mutace vedoucí k rezistenci na inhibitory ALK. U 3 pacientů s těmito mutacemi byla pozorována objektivní odpověď na léčbu brigatinibem.

U 13 vzorků se podařilo provést analýzu ctDNA, v 7 případech byly detekovány mutace, z toho 4 byly popsány jako komplexní. U 2 pacientů s mutacemi detekovanými pomocí ctDNA bylo dosaženo objektivní odpovědi na léčbu.

Závěr

I přes nízký počet pacientů v této předběžné studii se zdá, že brigatinib vykazuje po selhání inhibitorů ALK 2. generace účinnost srovnatelnou s lorlatinibem, a to s lepším bezpečnostním profilem. Tato zjištění je nutné potvrdit v rozsáhlejších klinických hodnoceních.

(este)

Zdroj: Stinchcombe T. E., Doebele R. C., Wang X., et al. Preliminary clinical and molecular analysis results from a single-arm phase 2 trial of brigatinib in patients with disease progression after next-generation ALK tyrosine kinase inhibitors in advanced ALK+ NSCLC. J Thorac Oncol 2021; 16 (1): 156−161, doi: 10.1016/j.jtho.2020.09.018.