Vliv non-V600E mutací genu BRAF u mCRC na prognózu a efekt anti-EGFR terapie

Prediktivní markery primární rezistence k anti-EGFR léčbě

Prvním popsaným markerem primární rezistence k anti-EGFR protilátkám byla mutace v exonu 2 genu KRAS. Produkt genu KRAS se v signální dráze MAPK nachází downstream od receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), mutace způsobující jeho konstitutivní aktivitu tedy vede ke zvýšené aktivitě dráhy MAPK bez ohledu na protilátky blokující receptor na povrchu buňky. Recentně byly popsány další mutace v genech KRAS a NRAS rovněž s negativním prognostickým významem pro anti-EGFR léčbu.

U 5−12 % pacientů s WT exonem 2 genu KRAS byla nalezena mutace V600E v genu BRAF, který kóduje serin/threoninovou kinázu, nacházející se v signální dráze MAPK rovněž downstream od EGFR. Mutace vede k záměně valinu na pozici 600 za glutamát, výsledkem je zvýšená aktivita BRAF kinázy. Tato mutace se také častěji nachází v pravostranných nádorech, je považována za prognostický marker a mohla by být negativním prediktivním markerem z hlediska anti-EGFR terapie.

U 1,6−5,1 % pacientů s mCRC byly popsány mutace genu BRAF jiné než V600E. Bližší klinickopatologická charakteristika vlivu non-V600E mutací v genu BRAF však zatím nebyla publikována. 

Design studie BREAC

BREAC (Biomarker Research for Anti-EGFR Monoclonal Antibodies by Comprehensive Cancer Genomics) je multicentrickou studií charakteru translačního výzkumu. Jejím cílem bylo nalezení nových biomarkerů a zhodnocení jejich prognostického významu a potenciálního vlivu na úspěšnost léčby anti-EGFR protilátkami u pacientů s WT nebo neznámým statusem exonu 2 genu KRAS.

Explorativní část studie zkoumala mutace u 2 skupin pacientů, kteří se léčili mezi zářím 2008 a květnem 2010 v 7 centrech v Japonsku: nonrespondérů (35 jedinců) a superrespondérů (57 jedinců) vybraných z kohorty 403 pacientů s mCRC na základě klinické odpovědi na anti-EGFR terapii. Výběr pacientů vycházel z předpokladu, že asociace mezi prognózou a relativně vzácnými mutacemi bude u této skupiny silnější, a umožní tak zvýšit sílu statistických testů.

Mutace identifikované u těchto pacientů ve 31 kandidátních genech (včetně genů BRAF, KRAS a NRAS) s možným klinickým významem byly následně validovány pomocí cíleného sekvenování pacientů v inferenční skupině (n = 150), která byla léčena anti-EGFR protilátkami mezi červnem 2010 a listopadem 2011. 

Výsledky validace biomarkerů

Mutace v genu KRAS byly nalezeny u 19,3 % pacientů z inferenční skupiny, v genu NRAS u 7,3 % a v genu BRAF u 10,7 %. Popsaná mutace V600E v genu BRAF se vyskytovala u 6,0 % pacientů, zatímco u 4,7 % pacientů byl odhalen jiný typ mutace genu BRAF.

Průměrná doba přežití bez progrese onemocnění (PFS) byla pro pacienty s WT geny BRAF/KRAS/NRAS 5,9 měsíce (medián, 95% interval spolehlivosti [CI] 4,9−7,7). U pacientů s non-V600E mutací genu BRAF byla doba PFS signifikantně kratší (2,4 měsíce, 95% CI 2,1−4,0) a srovnatelná s mutacemi RAS (2,1 měsíce, 95% CI 1,9−2,6) a V600E mutací BRAF (1,6 měsíce, 95% CI 1,1−3,4).

Závěr

Nalezené non-V600E mutace v genu BRAF jsou vzácné a zatím nebyly klasifikovány jako stabilní molekulární subtyp mCRC. Jejich výskyt je podle výsledků studie BREAC spojen s horší prognózou nemocných. Některé z těchto mutací by mohly být asociovány s rezistencí k anti-EGFR terapii. Tyto výsledky implikují potřebu detailnější analýzy jejich funkce v rozvoji mCRC, která by tak mohla přispět k další personalizaci léčby mCRC.

(alz)

Zdroj: Shinozaki E., Yoshino T., Yamazaki K. et al. Clinical significance of BRAF non-V600E mutations on the therapeutic effects of anti-EGFR monoclonal antibody treatment in patients with pretreated metastatic colorectal cancer: the Biomarker Research for anti-EGFR monoclonal Antibodies by Comprehensive Cancer genomics (BREAC) study. Br J Cancer 2017; 117 (10): 1450−1458, doi: 10.1038/bjc.2017.308.