Obrat kolagenu jako biomarker efektivity hemofilické léčby
Léčba hemofilie za poslední desítky let urazila pořádný kus cesty − od faktorové terapie přes profylaktický režim a nefaktorové přípravky až po genovou terapii. Její rozvoj značně zlepšil kvalitu života hemofiliků a snížil výskyt krvácivých epizod. Ty se ale nedají eliminovat úplně, a proto se stále zkoumají další možnosti monitorování krvácení a stavu kloubů. Kromě klasických metod na sebe pozornost upoutávají biomarkery, nicméně jejich využití v praxi je prozatím předmětem studií. Se zajímavými výsledky přišla čerstvě publikovaná práce týmu evropských a amerických odborníků, kteří hodnotili obrat kolagenu jako biomarker efektivity léčby rurioktokog alfa pegolem.
Metodika
Do hodnocení bylo zahrnuto celkem 98 pacientů s těžkou formou hemofilie A ve věku od 12 do 65 let, s roční mírou krvácení (ABR) ≥ 2 a bez historie či aktuálního výskytu inhibitoru. Pacientům byla v rámci klinické studie PROPEL podávána profylaxe rurioktokog alfa pegolem, v referenčním rameni (n = 50, po randomizaci 1 : 1) k cílové údolní (trough) koncentraci 1−3 %, v navýšeném rameni (n = 48) se údolní hladina pohybovala mezi 8 a 12 %. Před zahájením studie bylo u všech pacientů provedeno farmakokinetické měření, na jehož základě pak byla stanovena dávka a frekvence podávání profylaktické léčby.
Ve studii byly sledovány hladiny biomarkerů hodnotící remodelaci bazální membrány (formace kolagenu typu IV − PRO-C4; degradace kolagenu typu IV − C4M), remodelaci intersticiální matrix (formace kolagenu typu V − PRO-C5; degradace kolagenu typu III − C3M) a remodelaci chrupavky (formace kolagenu typu II − PRO-C2; degradace kolagenu typu II − C2M). Hladiny biomarkerů byly změřeny vstupně a poté 3., 6., 9. a 12. měsíc.
Výsledná zjištění
Při hodnocení remodelace bazální membrány došlo k výraznému snížení hladiny sledovaných biomarkerů (C4M, PRO-C4), které dosáhlo statistické významnosti již při měření ve 3. měsíci. K největší změně došlo u pacientů v navýšeném rameni, kteří před studií dostávali pouze on demand terapii. Podle dostupných dat dochází ke zvýšené remodelaci bazální membrány u zánětlivých a degenerativních artropatií (např. revmatoidní artritida), vyšší hladina je také u hemofilických pacientů s vysokou ABR. Snížení hladiny sledovaných biomarkerů je tak příznivým znamením.
I v případě remodelace intersticiální matrix došlo k významnému snížení hladiny sledovaných biomarkerů (C3M, PRO-C5), a to opět především u skupiny s údolní hladinou 8−12 % a předcházející on demand terapií. Vysoká hladina C3M koreluje s vysokou aktivitou nemoci u pacientů s revmatoidní artritidou, výsledky této analýzy tak naznačují, že by snížení hladiny C3M při profylaktické terapii mohlo mít pozitivní efekt na zánět intersticiální matrix. Vysoká hladina PRO-C5 byla zjištěna po krvácení do kolenního kloubu u laboratorních potkanů, zároveň jde o biomarker tkáňové fibrózy. Jeho nižší hladina při profylaktické léčbě tak předpokládá pozitivní vliv na kloubní tkáně.
U remodelace chrupavky naopak došlo k navýšení hladin sledovaných biomarkerů (C2M, PRO-C2), což naznačuje příznivý vliv profylaktické terapie na reparační proces chrupavky.
Závěr
Při profylaktické terapii rurioktokog alfa pegolem nastavené dle farmakokinetické křivky došlo k postupné normalizaci remodelace bazální membrány a intersticiální matrix, zatímco remodelace chrupavky se navýšila. Vyšší efekt byl zjištěn u pacientů s předchozí on demand terapií na léčbě cílené k údolní koncentraci 8–12 % faktoru VIII. Výsledky studie naznačují, že biomarkery obratu kolagenu by mohly oproti radiologickým a klinickým metodám sloužit jako včasný marker kloubního poškození pro následnou optimalizaci terapie. Před zavedením této techniky do rutinní praxe je však potřeba získat více dat.
(jala)
Zdroje:
1. Manon-Jensen T., Tangada S., Bager C. et al. Evaluation of collagen turnover biomarkers as an objective measure for efficacy of treatment with rurioctocog alfa pegol in patients with hemophilia A: a secondary analysis of a randomized controlled trial. J Thromb Haemost 2024 Jan; 22 (1): 90−100, doi: 10.1016/j.jtha.2023.08.035.
2. SPC Adynovi. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/adynovi-epar-product-information_cs.pdf
Líbil se Vám článek? Rádi byste se k němu vyjádřili? Napište nám − Vaše názory a postřehy nás zajímají. Zveřejňovat je nebudeme, ale rádi Vám na ně odpovíme.
