Collagen Turnover as a Biomarker of Hemophilia Treatment Efficacy
Over the past decades, hemophilia treatment has made significant progress—from factor therapy to prophylactic regimens and non-factor products, and even to gene therapy. Its development has greatly improved the quality of life for hemophiliacs and reduced the incidence of bleeding episodes. However, they cannot be completely eliminated, which is why further options for monitoring bleeding and joint status are still being explored. In addition to classical methods, biomarkers are attracting attention, but their practical use is still the subject of studies. A recently published work by a team of European and American experts, who assessed collagen turnover as a biomarker of treatment efficacy with rurioctocog alfa pegol, came with interesting results.
Metodika
Do hodnocení bylo zahrnuto celkem 98 pacientů s těžkou formou hemofilie A ve věku od 12 do 65 let, s roční mírou krvácení (ABR) ≥ 2 a bez historie či aktuálního výskytu inhibitoru. Pacientům byla v rámci klinické studie PROPEL podávána profylaxe rurioktokog alfa pegolem, v referenčním rameni (n = 50, po randomizaci 1 : 1) k cílové údolní (trough) koncentraci 1−3 %, v navýšeném rameni (n = 48) se údolní hladina pohybovala mezi 8 a 12 %. Před zahájením studie bylo u všech pacientů provedeno farmakokinetické měření, na jehož základě pak byla stanovena dávka a frekvence podávání profylaktické léčby.
Ve studii byly sledovány hladiny biomarkerů hodnotící remodelaci bazální membrány (formace kolagenu typu IV − PRO-C4; degradace kolagenu typu IV − C4M), remodelaci intersticiální matrix (formace kolagenu typu V − PRO-C5; degradace kolagenu typu III − C3M) a remodelaci chrupavky (formace kolagenu typu II − PRO-C2; degradace kolagenu typu II − C2M). Hladiny biomarkerů byly změřeny vstupně a poté 3., 6., 9. a 12. měsíc.
Výsledná zjištění
Při hodnocení remodelace bazální membrány došlo k výraznému snížení hladiny sledovaných biomarkerů (C4M, PRO-C4), které dosáhlo statistické významnosti již při měření ve 3. měsíci. K největší změně došlo u pacientů v navýšeném rameni, kteří před studií dostávali pouze on demand terapii. Podle dostupných dat dochází ke zvýšené remodelaci bazální membrány u zánětlivých a degenerativních artropatií (např. revmatoidní artritida), vyšší hladina je také u hemofilických pacientů s vysokou ABR. Snížení hladiny sledovaných biomarkerů je tak příznivým znamením.
I v případě remodelace intersticiální matrix došlo k významnému snížení hladiny sledovaných biomarkerů (C3M, PRO-C5), a to opět především u skupiny s údolní hladinou 8−12 % a předcházející on demand terapií. Vysoká hladina C3M koreluje s vysokou aktivitou nemoci u pacientů s revmatoidní artritidou, výsledky této analýzy tak naznačují, že by snížení hladiny C3M při profylaktické terapii mohlo mít pozitivní efekt na zánět intersticiální matrix. Vysoká hladina PRO-C5 byla zjištěna po krvácení do kolenního kloubu u laboratorních potkanů, zároveň jde o biomarker tkáňové fibrózy. Jeho nižší hladina při profylaktické léčbě tak předpokládá pozitivní vliv na kloubní tkáně.
U remodelace chrupavky naopak došlo k navýšení hladin sledovaných biomarkerů (C2M, PRO-C2), což naznačuje příznivý vliv profylaktické terapie na reparační proces chrupavky.
Závěr
Při profylaktické terapii rurioktokog alfa pegolem nastavené dle farmakokinetické křivky došlo k postupné normalizaci remodelace bazální membrány a intersticiální matrix, zatímco remodelace chrupavky se navýšila. Vyšší efekt byl zjištěn u pacientů s předchozí on demand terapií na léčbě cílené k údolní koncentraci 8–12 % faktoru VIII. Výsledky studie naznačují, že biomarkery obratu kolagenu by mohly oproti radiologickým a klinickým metodám sloužit jako včasný marker kloubního poškození pro následnou optimalizaci terapie. Před zavedením této techniky do rutinní praxe je však potřeba získat více dat.
(jala)
Zdroje:
1. Manon-Jensen T., Tangada S., Bager C. et al. Evaluation of collagen turnover biomarkers as an objective measure for efficacy of treatment with rurioctocog alfa pegol in patients with hemophilia A: a secondary analysis of a randomized controlled trial. J Thromb Haemost 2024 Jan; 22 (1): 90−100, doi: 10.1016/j.jtha.2023.08.035.
2. SPC Adynovi. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/adynovi-epar-product-information_cs.pdf
Did you like this article? Would you like to comment on it? Write to us. We are interested in your opinion. We will not publish it, but we will gladly answer you.
