Etiologie opakovaných reprodukčních ztrát – zaostřeno na genetiku

Záhada opakovaných potratů

Opakované reprodukční ztráty (RPL – recurrent pregnancy loss) jsou definovány jako ≥ 2 spontánní těhotenské ztráty před 24. týdnem gestace. Zahrnují reprodukční ztráty po spontánní koncepci i asistované reprodukci, ale nikoliv ektopická a molární těhotenství a selhání implantace.

Prevalence RPL je u těhotenství verifikovaných ultrasonograficky 0,8–1,4 %, u všech biochemicky zjištěných těhotenství 2–3 %. U 50 % párů s RPL není zjištěna jasná příčina. Podle současných poznatků jsou RPL multifaktoriální, jejich příčinou mohou být mimo jiné anatomické vady dělohy, poruchy imunitního či endokrinního systému, infekční agens, hyperkoagulační stavy, chromosomové aberace, uplatňuje se rovněž vliv životního stylu. Mezi faktory zvyšující jejich výskyt patří znečištění životního prostředí, radiace, nevhodné teplotní podmínky, podvýživa, stres, úzkost, kouření, konzumace alkoholu a obezita.

Incidence RPL se celosvětově zvyšuje a mezi nejdůležitější primární rizikové faktory patří genetické abnormality.

Obr. Genetické faktory zapojené do etiologie RPL.¹ V klinických studiích bylo identifikováno mnoho genetických faktorů asociovaných s RPL, mj. varianty genů souvisejících s koagulací, imunitní odpovědí, remodelací extracelulární matrix aj.

Genetické příčiny RPL ze strany matky

Chromosomové aberace

Embryonální chromosomové aneuploidie se považují za hlavní příčinu ztráty těhotenství u lidí a jsou zodpovědné přibližně za 60 % sporadických spontánních ztrát těhotenství. Tyto chromosomové abnormality obvykle vznikají jako náhodné chyby meiotického dělení během vývoje oocytu. Výskyt těchto poruch koreluje s vyšším věkem matky.

Výskyt embryonálních aneuploidií je u žen s RPL nižší než v případě sporadických spontánních potratů. U párů s RPL bylo ovšem ve 4–10 % případů zjištěno nosičství strukturálních a numerických chromosomových aberací (balancované translokace, inverze, numerické aberace aj.), a to častěji u žen, zejména vyššího věku.

Chromosomové mozaiky

Maternální mozaicismus u matky může vést ke vzniku aneuploidií plodu a je třeba mu věnovat pozornost, pokud se u plodu opakovaně objeví stejná aberace.

Faktory spojené se stabilitou genomu prvních embryonálních buněk

Ke vzniku embryonální aneuploidie mohou přispívat i další faktory. Bylo doloženo, že mutace genu KHDC3L mohou souviset s poruchami integrity genomu a apoptózy časných embryonálních buněk. Se zvýšeným rizikem aneuploidie během časného vývoje lidského embrya mohou být spojené také varianty genu PLK4, který se podílí na řízení duplikace centrioly během mitózy.

Vrozené trombofilie ženy

Riziko RPL může zvyšovat trombofilie z důvodu narušení placentární perfuze při trombóze nebo okluzi placentárních cév. Zkoumány byly z tohoto pohledu geny pro faktor V (F5), pro enzymy zapojené do metabolismu homocysteinu (MTHFR, MTR, MTRR) a pro protrombin (F2). Zatímco Leidenská mutace genu pro faktor V nebo mutace G20210A genu pro faktor II je u žen nejspíše spojena s vyšším rizikem RPL, vliv variant C677T a A1298C genu MTHFR u ženy na riziko RPL je kontroverzní.

Faktory ovlivňující imunitní odpověď

Plod s otcovskými antigeny představuje pro imunitní systém matky semialoštěp. Pro fyziologický vývoj plodu je proto rozhodující imunotolerance matky. Bylo nalezeno několik genetických variant ovlivňujících imunitní procesy u matky, které představují riziko pro RPL. Pozornost je nyní směřována k antigenu HLA-G.

Genom

Celogenomové sekvenování u žen a mužů s RPL odhalilo 66 mateřských a 12 otcovských kandidátních genů spojených s RPL.

Genetické příčiny RPL ze strany otce

Chromosomové aberace

Jednou z nejčastějších příčin RPL jsou numerické a strukturní chromosomové aberace spermatozoí. Obecně mohou vznikat de novo během spermatogeneze.

Fragmentace DNA spermií

Pro oplodnění a vývoj embrya je zásadní integrita DNA spermie. Poškození této DNA, označované jako SDF (sperm DNA fragmentation), může snižovat fertilitu, vést k zástavě vývoje embrya nebo ztrátě těhotenství. V několika studiích byla pozorována asociace SDF s RPL.

Mikrodelece chromosomu Y

Mikrodelece v chromosomu Y jsou spojené s mužskou infertilitou. U mužů z párů s RPL byla popsána vyšší prevalence mikrodelecí v proximální oblasti AZFc než u mužů z plodných či neplodných párů. Další studie ale tuto souvislost nepotvrdily.

Varianty jediného genu

Nedávné studie nalezly souvislost mezi polymorfismem C677T v genu MTHFR u mužů a etiologií RPL. Jako faktor spojený s RPL byl identifikován také ANXA5 − antikoagulační protein hojně exprimovaný v lidské placentě. Bylo zjištěno, že nosiči haplotypu 2 genu ANXA5 mají 2násobné riziko RPL v porovnání s obecnou populací. V etiologii RPL mohou dále hrát svou roli genetické varianty USP26 (gen pro peptidázu 26 specifickou pro ubikvitin).

Doporučené vyšetření párů s RPL

Aktuální české doporučené postupy zahrnují do genetického laboratorního vyšetření u opakovaných reprodukčních ztrát (definovaných jako 2 neúspěšné gravidity včetně „biochemické gravidity“ neprokázané ultrazvukem, ale vyjma mimoděložních a molárních těhotenství) vyšetření karyotypu u obou partnerů z důvodu zjištění vrozených balancovaných chromosomových aberací, vyšetření trombofilních mutací u ženy – genů F5 (Leidenská mutace FV) a F2 (protrombinová mutace G20210A) − a dále cytogenetické a molekulárně genetické vyšetření potraceného plodu.

(zza)

Zdroje:
1. Chunwei C., Shiyu B., Jing Z. et al. Understanding recurrent pregnancy loss: recent advances on its etiology, clinical diagnosis, and management. Med Rev 2022; 2 (6): 570−589, doi: 10.1515/mr-2022-0030.
2. Genetické laboratorní vyšetření v reprodukční genetice. 3., revidované vydání. Doporučený postup. Společnost lékařské genetiky a genomiky ČLS JEP, 10. 10. 2018. Dostupné na: https://slg.cz/documents/11/doporuceny-postup-reprodukcni-genetika-2018-10-10.pdf