EAN 2023: Nejnovější poznatky o přídatné léčbě cenobamátem z reálné klinické praxe

Dosažení stavu bez záchvatů je blíže

Farmakoterapie přináší přibližně 2 třetinám pacientů stav bez záchvatů. Pravděpodobnost úspěšnosti léčby ale klesá s každým dalším neúspěšným nasazením léčiva, a to i navzdory novým mechanismům účinku. Cenobamát (CNB) je od roku 2021 schválený Evropskou lékovou agenturou (EMA) v indikaci přídatné léčby fokálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých pacientů s epilepsií rezistentní k léčbě po předchozí terapii nejméně 2 ASMs.

Metaanalýza – jediné srovnání účinnosti ASMs

Důkazy o srovnání přínosu přídatné léčby konkrétním ASM jsou omezeny na metaanalýzy bez přímých srovnávacích studií novějších protizáchvatových léčiv. Síťová metaanalýza publikovaná v loňském roce ukázala, že brivaracetam (BRV), CNB, eslikarbazepin-acetát (ESL), lakosamid (LCM) a perampanel (PER) jsou spojené s vyšším podílem pacientů, kteří odpověděli na léčbu, než placebo. Užívání BRV, CNB, ESL a PER bylo spojené také s vyšší mírou dosažení stavu bez záchvatů než v kohortě s placebem. CNB se jevil jako nejúčinnější, s vyšší četností snížení frekvence záchvatů o ≥ 50 % než BRV, ESL, LCM či PER.

Účinnost přídatné terapie cenobamátem

Randomizovaná placebem kontrolovaná studie s pacienty s nekontrolovanými fokálními záchvaty publikovaná v roce 2020 prokázala snížení frekvence fokálních záchvatů v závislosti na dávce. Stavu bez záchvatů dosáhlo 21 % pacientů ve skupině CNB užívajících dávku 400 mg, 11 % s dávkou 200 mg CNB, 4 % ve skupině užívajících 100 mg CNB a 1 % pacientů užívajících placebo.

Poznatky ze studií potvrzuje i klinická praxe

O příznivém působení na frekvenci záchvatů svědčí rovněž poznatky z klinické praxe. Autoři recentně publikované španělské observační studie se zaměřili na posouzení bezpečnosti a účinnosti CNB u pacientů s refrakterní epilepsií. Do multicentrické retrospektivní studie bylo zařazeno 170 nemocných, u kterých nebyla možná žádná jiná léčba. Pacienti dříve užívali v průměru 12 různých antikonvulziv, někteří z nich podstoupili stimulaci n. vagus (n = 36) a část chirurgickou resekci (n = 34). Současně užívali v průměru 3 antikonvulziva a průměrné denní dávky užívaného CNB byly 176, 200 a 250 mg denně ve 3, 6, respektive 12 měsících.

Snížení frekvence záchvatů

Výsledky této studie potvrdily data o účinnosti z pivotních klinických studií. Dle výsledků post hoc analýzy dosáhlo 18,1 % pacientů stavu bez záchvatů nepřetržitě po dobu alespoň 3 měsíců a 19,5 % pacientů po dobu minimálně 6 měsíců. Při zohlednění faktu, o jak těžce nemocné se jednalo, jde o neobvyklý výsledek.

Obr. 1  Snížení celkového počtu záchvatů 

Pozn.: Podíl pacientů s celkovým snížením frekvence záchvatů po léčbě CNB. Sloupce odpovídají podílu pacientů se snížením frekvence o 100 % oproti výchozí hodnotě nebo o ≥ 90 %, ≥ 75 % či ≥ 50 % od předchozí návštěvy. Snížení frekvence záchvatů o ≥ 50 % oproti předchozí návštěvě bylo považováno za odpověď na terapii.

CNB je účinný také v případě ultrarefrakterní epilepsie

Účinnost CNB byla vysoká také u nemocných, kteří dříve užívali minimálně 6 protizáchvatových léčiv. I u těchto pacientů může nasazení CNB vést k průlomové odpovědi na terapii a signifikantnímu benefitu. Data naznačila její lepší účinnost při zahájení užívání CNB dříve v průběhu onemocnění.

Obr. 2  Účinnost cenobamátu dle počtu předchozích protizáchvatových léčiv

Pozn.: Podíl pacientů se zlepšením frekvence záchvatů v době poslední návštěvy analyzovaný podle počtu dříve užívaných ASMs. Sloupce odpovídají podílu pacientů se snížením frekvence o 100 % oproti výchozí hodnotě nebo o ≥ 90 %, ≥ 75 % či ≥ 50 % od předchozí návštěvy. Snížení frekvence záchvatů o ≥ 50 % oproti předchozí návštěvě bylo považováno za odpověď na terapii.

Snížení celkové lékové zátěže jako jednoznačný benefit pro pacienty

U pacientů, kteří na léčbu CNB odpověděli, byl rovněž pozorovaný trend redukce konkomitantní medikace – u 44,7 % došlo ke snížení počtu současně podávaných ASMs, a to jak z důvodu dostatečné účinnosti léčby CNB, tak kvůli předcházení lékovým interakcím. Nejčastěji se jednalo o blokátory sodíkových kanálů (SCBs) a klobazam. Podávání CNB zvyšuje plazmatickou koncentraci hlavního metabolitu klobazamu (N-desmethylklobazamu), který může být odpovědný za nežádoucí účinky. Proto se v souladu s SPC cenobamátu doporučuje při zahájení této přídatné léčby dávku klobazamu snížit.

V kombinacích více konkomitantně užívaných ASMs může docházet k většímu množství farmakokinetických i farmakodynamických interakcí mezi nimi. I z pohledu adherence pacientů k léčbě je vhodné uvažovat o celkové lékové zátěži a možnosti snížit počet konkomitantně užívaných protizáchvatových léčiv.  

Obr. 3  Snížení počtu ASMs při léčbě CNB

Pozn.: Podíl pacientů současně užívajících ASM. Sloupce ukazují podíl těch, kteří užívali 0–6 ASM v různých časových bodech (* p < 0,001 oproti počátku).

Bezpečnostní profil CNB odpovídá ASM 3. generace

Intenzita, typ a podíl nežádoucích účinků pozorované v této observační studii byly obdobné hlášením z klinických studií. Nejčastěji byly pozorované somnolence (35,9 % pacientů) a závratě (26,5 %). Po 12 měsících tuto terapii stále užívalo 87 % pacientů, což bylo ve shodě s výsledky klinických studií a podporovalo nejen dobrou snášenlivost, ale i celkový klinický přínos CNB u dospělých s nekontrolovanou fokální epilepsií.

Závěr

Farmakorezistentní epilepsie je komplikované onemocnění, k jehož překonání je v současné době k dispozici několik možností. Výsledky z klinické praxe potvrzují výstupy z klinických studií a prokázaly benefit přídatné léčby cenobamátem na snížení frekvence záchvatů v závislosti na dávce. Terapie CNB je spojena s příznivým vlivem na četnost záchvatů a poklesem počtu současně užívaných protizáchvatových léčiv za dobré adherence pacientů.

Cenobamát je indikovaný již po selhání ASM 2. volby, pacienti s nedostatečně kompenzovanými záchvaty se tak k této nové molekule mohou dostat poměrně brzy. Moderní protizáchvatová léčiva 3. generace by neměla zůstávat vyhrazena pro těžké případy − pacienti by se k nim měli mít možnost dostat dříve, než jim nekontrolovaná epilepsie způsobí v životě zbytečné škody.

(lexi)

Zdroje:
1. Steinhoff B. J., Carreno M. Focal onset seizures: new treatment options in the clinical practice. EMJ Neurol 2023; 11 (1): 24–34, doi: 10.33590/emjneurol/10300229.
2. Krauss G. L., Klein P., Brandt C. et al. Safety and efficacy of adjunctive cenobamate (YKP3089) in patients with uncontrolled focal seizures: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, dose-response trial. Lancet Neurol 2020; 19 (1): 38–48, doi: 10.1016/S1474-4422(19)30399-0.
3. Villanueva V., Santos-Carrasco D., Cabezudo-García P. et al. Real-world safety and effectiveness of cenobamate in patients with focal onset seizures: outcomes from an expanded access program. Epilepsia Open 2023 Sep; 8 (3): 918–929, doi: 10.1002/epi4.12757.
4. Lattanzi S., Trinka E., Zaccara G. et al. Third-generation antiseizure medications for adjunctive treatment of focal-onset seizures in adults: a systematic review and network meta-analysis. Drugs 2022; 82 (2): 199–218, doi: 10.1007/s40265-021-01661-4.
5. SPC Ontozry. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ontozry-epar-product-information_cs.pdf