Nejnovější vývoj v léčbě farmakorezistentní epilepsie: Je průlom v dohlednu?

Farmakorezistentní epilepsie je stále nevyřešený problém

Epilepsie postihuje zhruba 1 % světové populace. Opakované záchvaty jsou u pacientů s epilepsií provázeny zvýšenou somatickou i psychiatrickou morbiditou a vyšší mortalitou v porovnání s obecnou populací. I když bylo za posledních 40 let uvedeno na trh 20 nových protizáchvatových léků (ASMs), zhruba třetina pacientů má DRE a tento stav se v posledních dekádách příliš nezměnil.

DRE je definována jako selhání 2 vhodně vybraných, dostatečně dávkovaných a tolerovaných ASMs při dosažení bezzáchvatovosti. Je spojená s vyšším rizikem předčasné smrti, poranění, psychiatrické komorbidity, kognitivní poruchy, psychosociální dysfunkce a se sníženou kvalitou života.

U části nemocných s DRE může být přínosem chirurgická léčba. Vzhledem k náročnosti tohoto přístupu jsou ale největší naděje na průlom v terapii DRE vkládány do farmakologické léčby.¹

Protizáchvatové léky 3. generace mají své limity

ASMs schválené před rokem 1989 jsou považovány za přípravky 1. generace, léky schválené mezi roky 1989 a 2010 za 2. generaci a léky schválené později za 3. generaci.¹

Retrospektivní studie provedená v USA u 345 pacientů s DRE, u nichž byla zahájena protizáchvatová terapie přípravkem 3. generace, ukázala vysoký výskyt významných nežádoucích příhod. Nejméně 1 nežádoucí příhoda se objevila u více než třetiny pacientů, přičemž u řady z nich byla nutná úprava dávky (39,4 %), vysazení ASM (37,9 %), změna farmakoterapie (25,8 %), návštěva pohotovosti (13,6 %) nebo hospitalizace (12,1 %).²

Příslibem pokroku ve výsledcích léčby DRE jsou 3 nedávno registrované léky

Cenobamát je protizáchvatový lék s duálním mechanismem účinku, který ovlivňuje napěťově řízené Na⁺ kanály na presynaptické membráně a zároveň působí inhibičně na receptor GABA_A na postsynaptické membráně. Jako přídatná léčba prokázal 90–100% snížení frekvence záchvatů (fokálních až bilaterálních tonicko-klonických) u 25–33 % pacientů s DRE, což je léčebná odpověď u jiných ASMs dosud nevídaná. Týká se i pacientů po selhání chirurgické léčby nebo neuromodulace. Jeho efekt je již prokázaný dlouhodobě a je nezávislý na současně podávaných ASMs. Dávku cenobamátu je potřeba postupně titrovat v prevenci syndromu DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), jeho bezpečnostní profil je srovnatelný s jinými ASMs.¹

Efekt cenobamátu je setrvalý a dlouhodobý: Ve 4letém otevřeném prodloužení klinického programu (OLE) bylo 10,2 % pacientů zcela bez záchvatů a 24,3 % jich dosáhlo ≥ 90% redukce frekvence záchvatů během tohoto období.³ Mezi pacienty, kteří se zbavili záchvatů již v prvním roce, byl medián trvání bezzáchvatovosti 48 měsíců. Podobné výsledky byly zaznamenány post hoc analýzou podskupiny pacientů z dlouhodobé otevřené bezpečnostní studie fáze III, kdy 13,1 % jich bylo bez záchvatů po celou dobu udržovací léčby a 40,2 % dosáhlo ≥ 90% snížení výchozí frekvence záchvatů.⁴

Obr.  Účinnost přídatné léčby cenobamátem u dospělých pacientů s farmakorezistentní fokální epilepsií v průběhu 2.–4. roku otevřeného prodloužení klinického programu

Fenfluramin (derivát amfetaminu, používaný v 70. letech 20. století k redukci nadváhy) je lék ovlivňující serotonin, který působí jako agonista receptorů 5-HT_1D, 5-HT_2A, 5-HT_2B a 5-HT_2C. Výrazně snižuje frekvenci konvulzivních záchvatů u pacientů se syndromem Dravetové, což je devastující vývojová epileptická encefalopatie s těžkou DRE a vysokou mortalitou. Fenfluramin dosáhl v první otevřené studii bezzáchvatovosti u 64 % dětí průměrně po dobu 6,5 roku, ve 2. otevřené studii u 58 % pacientů po dobu 1–12 let a v randomizované placebem kontrolované studii v přídatné léčbě snížil frekvenci konvulzivních záchvatů o 55,7 % a pomohl dosáhnout bezzáchvatovosti u 8 % léčených. Dosud byla prokázána jeho pokračující účinnost až po dobu 3 let. Maximální dávka fenfluraminu v léčbě epilepsie činí 26 mg/den. Nebyl zaznamenán žádný případ plicní hypertenze ani postižení srdečních chlopní, které bylo historicky popsáno u vyšších dávek většinou v kombinaci s fenterminem v léčbě obezity. Nežádoucí účinky fenfluraminu v léčbě epilepsie zahrnují snížení chuti k jídlu, průjem, únavu, ospalost a snížení tělesné hmotnosti.¹

Cenobamát i fenfluramin snižují mortalitu včetně SUDEP (náhlé neočekávané smrti u pacienta s epilepsií). Oba mají mechanismus účinku odlišný od dosavadních ASMs. Pacienty s vysokým rizikem DRE je proto třeba identifikovat včas a umožnit jim léčbu těmito novými přípravky. Další pokrok by mohlo přinést nalezení prediktorů odpovědi na jejich podávání. Nový výzkum by také měl ukázat, zda lze časnou léčbou DRE předcházet.¹

Nová možnost prevence farmakorezistentní epilepsie se objevila u pacientů s tuberózní sklerózou (TSC), což je relativně častá genetická forma epilepsie. Vigabatrin je inhibitor GABA aminotransferázy, který snižuje aktivitu mTOR, což vysvětluje jeho antiepileptogenní účinnost u TSC. TSC lze diagnostikovat již prenatálně pomocí ultrasonografie a každoměsíční EEG screening u dětí s TSC může zachytit epileptiformní aktivitu. Dvouletá léčba vigabatrinem se zahájením před vznikem prvního záchvatu (po zjištění aktivity na EEG) v otevřené studii zvýšila pravděpodobnost bezzáchvatovosti ve věku 2 let, snížila incidenci DRE i mentální retardace a vedla k vyšším průměrným hodnotám IQ takto léčených pacientů. Tyto výsledky potvrdila randomizovaná multicentrická evropská studie EPISTOP. Dlouhodobé výsledky zatím nejsou k dispozici.

Závěr

Paradigma léčby DRE se mění. Bezzáchvatovost je dnes dosažitelná u významné části pacientů s fokálními záchvaty, dramatické snížení frekvence záchvatů je možné u vývojových encefalopatií a nová léčba přináší také možnost prevence záchvatů u TSC. Spolu s bohatou škálou léků, které jsou v současné době ve fázi klinického vývoje, je dlouho hledaný průlom v léčbě DRE zřejmě konečně v dohlednu.

(zza)

Zdroje:
1. Klein P., Friedman D., Kwan P. Recent advances in pharmacologic treatments of drug-resistant epilepsy: breakthrough in sight. CNS Drugs 2024 Dec; 38 (12): 949−960, doi: 10.1007/s40263-024-01130-y. 
2. Mao J., Takahashi K., Cheng M. et al. Real-world anti-seizure treatment and adverse events among individuals living with drug-resistant focal epilepsy in the United States. Epilepsia Open 2024 Aug; 9 (4): 1311−1320, doi: 10.1002/epi4.12967.
3. Klein P., Aboumatar S., Brandt C. et al. Long-term efficacy and safety from an open-label extension of adjunctive cenobamate in patients with uncontrolled focal seizures. Neurology 2022; 99: e989–e998, doi: 10.1212/WNL.0000000000200792.
4. Rosenfeld W. E., Abou-Khalil B., Aboumatar S. et al. Post hoc analysis of a phase 3, multicenter, openlabel study of cenobamate for treatment of uncontrolled focal seizures: effects of dose adjustments of concomitant antiseizure medications. Epilepsia 2021; 62: 3016–3028, doi: 10.1111/epi.17092.
5. SPC Ontozry. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/ontozry-epar-product-information_cs.pdf
6. SPC Fintepla. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/fintepla-epar-product-information_cs.pdf
7. SPC Sabril. Dostupné na: https://prehledy.sukl.cz/prehledy/v1/dokumenty/63339