Může COVID-19 nastartovat rozvoj diabetu?

COVID-19 a diabetes jako začarovaný kruh

Dosavadní zkušenosti ukazují, že diabetes zhoršuje průběh onemocnění COVID-19 − a to má zase nepříznivý vliv na kompenzaci diabetu. Jaké jsou patofyziologické mechanismy této interakce?

• Prozánětlivé prostředí navozené diabetem usnadňuje rozvoj cytokinové bouře. Zánětlivé cytokiny podporují inzulinovou rezistenci, čímž zvyšují hyperglykémii, která dále zvyšuje buněčné poškození, zejména v souvislosti s apoptózou buněk napadených virovou infekcí. [1]
• Existují důkazy, že se virus SARS-CoV-2 může replikovat v pankreatických beta-buňkách, které jsou zodpovědné za produkci inzulinu. Vstup viru do buňky je přitom modifikován expresí 3 proteinů na povrchu pankreatických buněk − receptorovým proteinem pro angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2), proteinem transmembránové serinové proteázy 2 (TMPRSS2) a neuropilinem 1. Není přitom jasné, zda je vstup viru do buňky ovlivněn antihypertenzní medikací inhibitory ACE a sartany. [1, 2]
• U diabetiků s těžkou infekcí COVID-19 je významně snížený počet lymfocytů. [1]

Jaké závěry přinesly dosavadní studie?

• Onemocnění COVID-19 zvyšuje hladinu glukózy v krvi v průměru o 2,2 mmol/l. [3]
• Riziko úmrtí na COVID-19 je u diabetiků minimálně 2násobné v porovnání s nediabetickou populací. [1]
• Zvýšená hladina lačné glykémie u lidí bez předchozí anamnézy diabetu (glykémie ≥ 7 mmol/l, HbA_1c < 6,5 %) byla u pacientů hospitalizovaných pro onemocnění COVID-19 spojená s 2násobným zvýšením rizika závažného průběhu nemoci v porovnání s pacienty se známým diabetem. [4]
• Dobrá kompenzace glykémie udržovaná v rozmezí 3,9–10,0 mmol/l oproti dekompenzaci hladiny glukózy snižuje riziko úmrtí na COVID-19 asi 7násobně. [5]
• Lidé s diabetem s průměrnou glykémií > 7,8 mmol/l vyžadují statisticky více hospitalizací na JIP a delší používání plicní ventilace. [6]

Vyšší riziko rozvoje diabetu i několik měsíců po infekci

Práce letos publikovaná v časopisu The Lancet Diabetes & Endocrinology [2] navrhuje uvažovat o diabetu jako o možné součásti tzv. dlouhého covidu (long covid). Tato studie, která shromáždila data od více než 180 tisíc osob prodělavších COVID-19, přinesla závěr, že infekce zvyšuje riziko vzniku diabetu i 12 měsíců po nemoci (poměr rizik [HR] 1,4; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,36–1,44). Zvýšená zátěž z hlediska vzniku diabetu přitom byla spojená s následujícími faktory:

• věk > 65 let
• černošská rasa
• anamnéza kardiovaskulárního onemocnění včetně hypertenze
• anamnéza hyperlipidémie či prediabetu
• BMI > 25 kg/m²

Přestože míra zátěže rizikem vniku diabetu pozitivně koreluje se závažností onemocnění COVID-19, diagnóza nově zjištěného diabetu byla v této studii spojena i s mírným průběhem COVID-19, bez nutnosti hospitalizace. [2]

Antidiabetika v terapii COVID-19 − přínosy a rizika

Doporučení k terapii diabetu při nemoci COVID-19 vycházejí především z dosavadních klinických zkušeností. Je však zřejmé, že nedostatečně kompenzovaná glykémie je spojena s nepříznivými výsledky léčby onemocnění COVID-19. [9]

Metformin

Dostupná data ukazují, že metformin vykazuje určité vlastnosti přinášející benefity v terapii COVID-19. V roce 1950 byl dokonce pod názvem flumamin použit k léčbě chřipky.

Mechanismy potenciálně modifikující průběh onemocnění

• Má potenciál měnit konformaci molekuly ACE2, čímž by se mohla snížit vazba viru SARS-CoV-2 na buněčný povrch.
• Vykazuje protizánětlivé vlastnosti ovlivněním signální dráhy nukleárního faktoru kappa B (NF-κB), čímž snižuje produkci prozánětlivých cytokinů, zejména interleukinu 6 (IL-6) a tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α).
• Má trombolytické účinky − brání agregaci krevních destiček, snižuje produkci inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1 (PAI-1) a mění strukturu fibrinu. [1]

Multivariační regresní analýza, která zhodnocovala data kohorty téměř 32 tisíc italských pacientů z února 2020 až března 2021, svědčí pro ochranné účinky metforminu v léčbě COVID-19. Jeho užívání bylo spojené s významně nižší mortalitou (poměr šancí [OR] 0,7; 95% CI 0,66–0,75) i mírou hospitalizací v souvislosti s COVID-19 (OR 0,86; 95% CI 0,81–0,91). [7] 

Kdy metformin ponechat a kdy raději vysadit?

Ačkoliv se jeví, že by metformin mohl být potenciálně užitečným lékem v prevenci závažného průběhu nemoci COVID-19 [7], je třeba mít na paměti též rizika, která jeho užívání přináší. Podle některých studií bylo při užívání metforminu pozorováno více než 4násobné riziko laktátové acidózy během hospitalizace pro COVID-19. [8] Toto riziko navíc ještě narůstá u osob s renální nedostatečností. V případě nezávažného průběhu infekce COVID-19 se doporučuje metformin v léčbě ponechat, u osob s hypoxémií, akutním renálním onemocněním či závažným průběhem COVID-19 by však měl být vysazen. [1]

Glifloziny (SGLT2i) a inkretinová analoga (GLP-1RA)

Inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i, tj. glifloziny) a agonisté receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1RA) se v terapii COVID-19 jeví jako přínos vzhledem ke svým kardiorenálním protektivním účinkům. Diabetes i COVID-19 jsou přitom spojeny s rizikem kardiálního a renálního poškození. Podle dosavadních zkušeností jsou inhibitory SGLT2 u pacientů hospitalizovaných pro COVID-19 dobře tolerovány. 

Kdy ponechat SGLT2i a GLP-1RA

Inhibitory SGLT2 a inkretinová analoga jsou v rámci terapie diabetu při nemoci COVID-19 společně s metforminem považována za léčbu 1. linie při mírném průběhu infekce. V případě středně těžkého průběhu COVID-19 je v 1. linii doporučován metformin či SGLT2i, inkretinová analoga se potom řadí do 2. linie. [9]

Deriváty sulfonylurey

Deriváty sulfonylurey patří k lékům 2. linie, s doporučeným použitím jen při mírném či středně těžkém průběhu nákazy COVID-19. [9]

Inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) a glitazony

Inhibitory DPP-4 by při souběhu nemoci COVID-19 měly být používány s opatrností, v doporučeních jsou řazeny až k lékům 3. linie. U všech těchto doporučení je však nutno vzít v úvahu, že zatím vycházejí z malého množství dat, a je tedy třeba interpretovat je s opatrností v každém individuálním případě. [9]

Závěr

S ohledem na popsané riziko rozvoje diabetu v rámci tzv. dlouhého covidu by bylo vhodné provést po prodělání infekce a ideálně ještě několik měsíců po nákaze kontrolu lačné glykémie. Toto bychom měli zvážit zejména u rizikových osob (věk > 65 let, BMI > 25 kg/m², anamnéza KV onemocnění včetně hypertenze, hyperlipidémie či prediabetu). [2] 

(tich)

Zdroje:
1. Bailey C. J., Gwilt M. Diabetes, metformin and the clinical course of COVID-19: outcomes, mechanisms and suggestions on the therapeutic use of metformin. Front Pharmacol 2022 Mar 9; 13: 784459, doi: 10.3389/fphar.2022.784459.
2. Xie Y., Al-Aly Z. Risks and burdens of incident diabetes in long COVID: a cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2022 May; 10 (5): 311−321, doi: 10.1016/S2213-8587(22)00044-4.
3. Chen J., Wu C., Wang X. et al. The impact of COVID-19 on blood glucose: A systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne) 2020; 11: 574541, doi: 10.3389/fendo.2020.574541. 
4. Zhang Y., Li H., Zhang J. et al. The clinical characteristics and outcomes of patients with diabetes and secondary hyperglycaemia with coronavirus disease 2019: a single-centre, retrospective, observational study in Wuhan. Diabetes Obes Metab 2020; 22 (8): 1443−1454, doi: 10.1111/dom.14086.
5. Zhu L., She Z. G., Cheng X. et al. Association of blood glucose control and outcomes in patients with COVID-19 and pre-existing type 2 diabetes. Cell Metab 2020; 31 (6): 1068−1077.e3, doi: 10.1016/j.cmet.2020.04.021.
6. Saand A. R., Flores M., Kewan T. et al. Does inpatient hyperglycemia predict a worse outcome in COVID-19 intensive care unit patients? J Diabetes 2021; 13 (3): 253−260, doi: 10.1111/1753-0407.13137.
7. Ojeda-Fernández L., Foresta A., Macaluso G. et al. Metformin use is associated with a decrease in the risk of hospitalization and mortality in COVID-19 patients with diabetes: a population-based study in Lombardy. Diabetes Obes Metab 2022 May; 24 (5): 891−898, doi: 10.1111/dom.14648.
8. Cheng X., Liu Y. M., Li H. et al. Metformin Is associated with higher incidence of acidosis, but not mortality, in individuals with COVID-19 and pre-existing type 2 diabetes. Cell Metab 2020; 32 (4): 537−547.e3, doi: 10.1016/j.cmet.2020.08.013. 
9. Czupryniak L., Dicker D., Lehmann R. et al. The management of type 2 diabetes before, during and after Covid-19 infection: what is the evidence? Cardiovasc Diabetol 2021 Oct 1; 20 (1): 198, doi: 10.1186/s12933-021-01389-1.