Venetoklax v léčbě CLL − výsledky z reálné klinické praxe

Venetoklax v léčbě CLL

Vzhledem ke svému mechanismu účinku − inhibici antiapoptotického proteinu BCL-2 − je venetoklax účinný v léčbě CLL a některých dalších hematologických malignit s vysokou mírou dysregulace dráhy programované buněčné smrti. V České republice je venetoklax schválen v kombinaci s rituximabem pro léčbu CLL u pacientů, kteří dostali minimálně jednu předchozí léčbu. Monoterapie venetoklaxem je schválena u pacientů s CLL se známou delecí 17p nebo mutací genu TP53, pro něž není vhodná terapie cílená na receptor B lymfocytů (BCR) nebo u nich tato léčba selhala. Dále je venetoklax schválen pro léčbu pacientů s CLL bez prokázané delece 17p nebo mutace TP53, kteří neodpověděli na chemoimunoterapii ani na léčbu cílenou na BCR.

Většina dat ohledně účinnosti a bezpečnosti venetoklaxu pochází z klinických studií. Cílem prezentované kohortové studie bylo srovnání prognostických faktorů a charakteristik nemoci u pacientů léčených venetoklaxem v reálné klinické praxi ve Spojených státech amerických s daty z doposud publikovaných klinických studií.

Sledovaná populace a cíle studie

Do retrospektivní kohortové studie bylo zahrnuto 141 pacientů s CLL, kteří byli léčeni venetoklaxem v 19 onkologických centrech v USA. Medián věku pacientů v době stanovení diagnózy činil 59 let (rozsah 30−88 let), medián věku v době zahájení terapie venetoklaxem dosahoval 67 let (rozsah 37−91 let). S výjimkou 2 pacientů se ve všech případech jednalo o nemocné s relabující/refrakterní CLL. U většiny pacientů se vyskytoval minimálně jeden z tradičních nepříznivých prognostických faktorů.

Primárním sledovaným parametrem byla doba přežití bez progrese onemocnění (PFS − progression free survival), sekundárními parametry byly celková doba přežití (OS − overall survival), dávkování a schéma eskalace dávky a toxicita venetoklaxu, výskyt syndromu nádorového rozpadu (TLS − tumor lysis syndrome), celková četnost odpovědí na léčbu (ORR − overall response rate) a důvody pro přerušení léčby venetoklaxem. Výsledky byly stratifikovány podle prognostických faktorů nemoci (přítomnost delece 17p, komplexní karyotyp, monoterapie venetoklaxem vs. kombinační léčba).

Výsledná zjištění

Medián počtu terapií před zahájením léčby venetoklaxem byl 3 (rozsah 0−11). 18,4 % pacientů dostávalo venetoklax v kombinaci, nejčastěji s ibrutinibem, obinutuzumabem a rituximabem. Téměř 89 % pacientů bylo před zahájením léčby venetoklaxem léčeno inhibitorem BCR, 82 % pacientů dostávalo ibrutinib.

Pro prevenci TLS dostávalo 93 % nemocných alopurinol, 92 % fyziologický roztok a 45 % rasburikázu. Eskalace dávky venetoklaxu do maxima 400 mg/den bylo dosaženo u 85 % pacientů.

Z nežádoucích příhod se u 47,4 % nemocných vyskytla neutropenie, u 36 % trombocytopenie, u 13,4 % TLS, u 11,6 % byla zaznamenána febrilní neutropenie a u 7,3 % pacientů se projevil průjem.

ORR v této analýze činila 72,1 %, z toho u 19,4 % pacientů bylo dosaženo kompletní remise. Medián doby sledování činil 7 měsíců, na základě těchto dat proto nebylo možné zhodnotit PFS a OS této kohorty. 41 (29 %) pacientů léčbu venetoklaxem přerušilo a 24 z nich dostávalo následně jinou léčbu, nejčastěji ibrutinib.

Shrnutí a závěry

V doposud největší kohortové studii s pacienty trpícími CLL a léčenými venetoklaxem v reálné klinické praxi byla celková četnost terapeutické odpovědí (72,1 %) srovnatelná s daty z publikovaných klinických studií. Srovnatelná byla rovněž pozorovaná toxicita venetoklaxu, nejčastěji hematologická. Většina pacientů však tolerovala i maximální dávky venetoklaxu a jeho aktivita byla pozorována rovněž u nemocných s prokázanou mutací podmiňující rezistenci vůči ibrutinibu. Nejčastějším důvodem přerušení léčby venetoklaxem byla progrese onemocnění. Data z této analýzy dále ukazují, že v klinické praxi neexistuje konsenzus ohledně výběru vhodné terapeutické linie následující po selhání léčby venetoklaxem.

Ještě méně dat je k dispozici ohledně ideálního postupu v sekvenční léčbě po přerušení léčby venetoklaxem. Ve sledované kohortě pacientů s CLL bylo 6 pacientů léčeno inhibitorem Brutonovy kinázy jako léčbou první volby po selhání terapie venetoklaxem (žádný z těchto 6 pacientů nebyl dříve léčen ibrutinibem). U 5 z 6 těchto pacientů (83 %) bylo dosaženo parciální odpovědi na léčbu inhibitorem Brutonovy kinázy.

Prezentovaná studie přináší data o výběru sekvenční terapie u doposud největší publikované skupiny (n = 24) pacientů s CLL, u kterých došlo k selhání léčby venetoklaxem. Tito nemocní jsou reprezentativním vzorkem pacientské populace léčené venetoklaxem ve Spojených státech amerických: měli diagnostikovánu relabující/refrakterní CLL a 89 % z nich bylo před zahájením léčby venetoklaxem léčeno inhibitorem Brutonovy kinázy, nejčastěji ibrutinibem. Po selhání léčby venetoklaxem byl nejčastější další volbou terapie ibrutinib. 

(alz)

Zdroje:

1. Mato A. R., Thompson M., Allan J. N. et al. Real-world outcomes and management strategies for venetoclax-treated chronic lymphocytic leukemia patients in the United States. Haematologica 2018; 103 (9): 1511−1517, doi: 10.3324/haematol.2018.193615.
2. SPC Venclyxto. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/venclyxto-epar-product-information_cs.pdf