Role valproátu ve farmakoterapii bipolární poruchy

Úvod

Bipolární afektivní porucha porucha (BAP) spadá do skupiny psychiatrických diagnóz a v celosvětovém měřítku postihuje zhruba 1−2 % populace. V minulosti byl kladen důraz především na optimalizaci léčby akutní fáze, trendem poslední doby je však prevence epizod a minimalizace iatrogenního poškození pacienta.

Po mnoho let bylo zlatým standardem léčby a prevence lithium, odhaduje se však, že až 20−40 % pacientů nemusí na jeho nasazení adekvátně reagovat. Další léčebnou možnost pro nemocné s BAP představují antikonvulziva, mezi nimiž stojí v popředí valproát (VPA), který prokázal svou účinnost v akutní fázi a také v udržovací terapii BAP. 

Výsledky randomizovaných studií

Cipriani et al. ve svém cochraneovském review shrnují klíčové výsledky 6 randomizovaných studií. Zapojeno do nich bylo bezmála 900 pacientů s diagnózou bipolární poruchy podle DSM-IV. Doba sledování se pohybovala mezi 6 a 24 měsíci, monitorovány byly sérové hladiny VPA. Ze studií byly vyloučeny gravidní ženy a ženy ve fertilním věku, které neužívaly kontraceptiva. 

2 ze studií porovnávaly VPA oproti placebu (312 účastníků), 4 byly zaměřené na srovnání účinnosti VPA a lithia (celkem 618 účastníků). 1 studie sledovala VPA a kombinaci VPA + lithium (220 účastníků). Do 1 studie zaměřené na efekt VPA v porovnání s olanzapinem bylo zapojeno jen 23 pacientů. 

Valproát byl jednoznačně účinnější v porovnání s placebem, v kohortě jedinců léčených VPA však byly častěji popsány nežádoucí příhody − nejčastěji tremor, přibývání na váze a alopecie. Žádná ze studií jasně nehovořila o nadřazenosti či naopak podřazenosti VPA oproti lithiu, VPA byl ovšem spojen s menším počtem účastníků, kteří ukončili léčbu z důvodu intolerance či non-compliance.

Zásadní rozdíly byly také v profilu nežádoucích účinků. Lithium bylo častěji spojeno s průjmem, polyurií, polydipsií a enurézou, zatímco valproát častěji způsoboval sedaci a zvýšenou náchylnost k infekcím. VPA v kombinaci s lithiem se osvědčil mnohem lépe než léčba samotným valproátem. Z výsledků také nevyplývalo, že by kombinace VPA + lithium častěji vykazovala vážné nežádoucí účinky oproti monoterapii. 

Lithium vs. VPA 

Z profilu nežádoucích účinků vyplývá, že lithium není vhodné u pacientů s onemocněním ledvin. Svým působením ovlivňuje také produkci hormonů štítné žlázy inhibicí syntézy a vylučování trijodthyroninu (T3) a thyroxinu (T4). Lithium je dále kontraindikované u poruch srdečního rytmu. Obecně lze říci, že je velmi efektivním lékem, ale bohužel pro mnoho pacientů zároveň nevhodnou terapeutickou možností kvůli řadě nežádoucích účinků. Z epidemiologických dat je zřejmé, že jedinců s poruchou štítné žlázy nebo renální insuficiencí přibývá, a tudíž je nezbytné mít k dispozici další alternativu léčby. 

Při terapii valproátem je důležité monitorovat hladinu jaterních enzymů v séru. Kontraindikovaný je u gravidních žen a žen ve fertilním věku pro své teratogenní účinky. Nepříjemné vedlejší účinky představují pro mnoho pacientů také nárůst hmotnosti, tremor nebo ztráta vlasů. Ty jsou ovšem plně závislé na dávce a ve většině případů dojde k jejich zlepšení nebo úplnému vymizení úpravou dávky valproátu či adjuvantní farmakoterapií. 

Guidelines pro terapii BAP

Ačkoliv z výsledků výše popsané metaanalýzy jednoznačně nevyplývá, že VPA v monoterapii je „zlatým grálem“ v terapii bipolární poruchy v porovnání s lithiem. Nicméně jeho účinnost v léčbě akutní fáze a v profylaxi jednotlivých epizod nelze zpochybnit. Existuje řada kvalitních prací, jež řadí VPA do 1. linie léčby zejména u pacientů s BAP s rychlým cyklováním epizod, která je obecně považována za obtížně terapeuticky ovlivnitelnou. Známým faktem také je, že pacienti s výraznými depresivními příznaky v průběhu akutní manické fáze budou reagovat na léčbu valproátem lépe než na léčbu lithiem. VPA se velmi osvědčil v akutní fázi manické epizody, zejména díky rychlému dosažení dostatečné terapeutické hladiny v séru.

V současné době platí doporučené postupy pro terapii BAP podle CANMAT (Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments) a ISBD (International Society for Bipolar Disorder). Ty považují za léky 1. volby při terapii akutní mánie valproát, lithium, asenapin, aripiprazol, paliperidon, risperidon a kariprazin. Tyto účinné látky lze nasadit samostatně nebo v kombinaci a jsou velmi efektivní i v udržovací fázi léčby. 

Závěr

Valproát je účinným prostředkem v terapii manických a smíšených epizod bipolární afektivní poruchy. Jeho velkou výhodou je možnost ovlivnit impulzivitu, hyperaktivitu a iritabilitu pacienta. V neuropsychiatrické indikaci představuje léčivo s velmi širokým klinickým využitím v kombinaci stejně jako v monoterapii. 

(herm)

Zdroje:

1. Joshi A., Bow A., Agius M. Pharmacological therapies in bipolar disorder: a review of current treatment options. Psychiatr Danub 2019; 31 (Suppl. 3): 595−603.
2. Cipriani A., Reid K., Young A. H. Valproic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 2013; 10: CD003196, doi: 10.1002/14651858.CD003196.pub2.