Léčba nádorů ledvin

Spolu se zvyšující se incidencí náhodně detekovaných malých renálních tumorů se aktivní sledování s od­dá­lením zákroku jeví jako vhodná volba pro léčbu tohoto druhu tumoru. V přehledu hodnotíme opodstatnění aktivního sledování (včetně epidemiologie těchto tumorů) a literaturu týkající se léčby malých renálních tumorů. Dále uvádíme kritéria pro indikaci aktivního sledování u pacientů s malými renálními tumory.

Klíčová slova:
renální tumory, aktivní sledování, karcinom z renálních buněk

S příchodem dokonalejších zobrazovacích technologií a většího využívání nové technologie vzrostla v posledních 30 letech incidence nádorů ledvin [1]. Většina renálních kortikálních nádorů diagnostikova­ných dnes zobrazovacími metodami jsou nádory v nižším stadiu, tj. nádory T1 bez zjevných metastáz nebo zasažení uzlin. V po­sledních 30 letech vykazuje choroba malou migraci stadií a konstantní celko­vou úmrtnost [2]. To vedlo urology k revizi myšlení a přístupu ke karcinomu z renálních buněk v několika směrech. Změnila se sama choroba? Mají renální nádory, které představují tak malé objemy, jinou biologii než vetší symptomatické nádory, které se nacházely před vývojem moder­ních průřezových zobrazovacích me­tod? Nebo se ukazuje, že terapie, které mámek dispozici, jsou ne­účinné proti ná­dorům z renálních buněk?

S rychle rostoucí incidencí nádorů ledvin se změnila jejich chirurgická léčba. Chirur­gickou léčbou jakéhokoli nádoru ledvin byla zpočátku radikální nefrektomie, která se považovala za jediný prostředek léčby karcinomu ledvin. Par­ciální resekce ledvin se zvažovala pouze u pacientů s anatomicky nebo funkčně solitární ledvinou. Podle četných retrospektivních pře­hledů se zjistilo, že obě operace mají stejnou účinnost při léčbě malých nádorů ledvin [3]. V retrospektivním přehledu se dnes skutečně ukazuje, že parciální resekce ledviny vede k nižší celkové mortalitě než radikální nefrektomie u nádorů ledvin T 1a [4]. Přístup uro­loga dnes zahrnuje nef­rony šetřící operaci jako standard ošetřování malých nádorů ledvin.

Nová technologie rovněž zdokonalila léčbu nádorů ledvin. Zdokonalení v lapa­roskopické a robotické chirurgii změ­nilo přístup k malým nádorům ledvin. Na zá­kladě dat z desetiletého sledování Gill a Berger ukázali, že onkologické výsledky laparoskopické radikální nefrektomie jsou ekvivalentní výsledkům otev­řené radikální nefrektomie [5]. S takovými daty průkopníků této techniky se stala standardem pro léčbu nádorů ledvin radi­kální nefrektomie nebo parciální re­sekce ledviny. Tento trend pokračuje a data z řady sou­borů skupiny ukazují, že laparo­sko­pická parciální resekce ledviny a otev­řená ne­frektomie mají podobné pře­žití specifické pro karcinom z renálních buněk [6]. Dlou­hodobější data dnes začínají být k dispo­zici u ablativních terapií včetně kryo­ablace a jsou slibná pro léčbu malých nádorů ledvin [7].

Rozmach v diagnostice malých nádorů ledvin a stálé zdokonalování léčby těchto nádorů bez významnějších změn v celkové mortalitě u karcinomu z renálních buněk vnucuje otázku, zda některé z těchto malých nádorů vůbec vyžadují nějakou intervenci. Se stejnými způsoby zobrazování, jaké diagnostikovaly tyto malé nádory, zjišťujeme, že u malých ná­dorů můžeme přesně monitorovat růst těchto nádorů, které jsou předmětem ak­tiv­ního sledování s odloženou intervencí.

Rakovina prostaty slouží jako para­digma pro aktivní sledování s odloženou intervencí. Výskyt rakoviny prostaty se vý­znamně zvýšil s příchodem screeningu PSA. Léčba rakoviny prostaty zahrnuje mnohé terapeutické modality, včetně otevřené a minimálně invazivní chirurgie, radioterapie a hormonální terapie. Jelikož se diagnostikovalo stále více rakoviny prostaty, kladli si urologové otázku, zda by mnohé z těchto nádorů nemohly být pouze sledovány. Nízkoriziková rakovina prostaty sloužila jako model pro pozorování se snad­no dostupným markerem pro scree­ning, jakož i potenciální opakovanou biopsii k vyhodnocení změn v charakteristikách nádoru. Několik publikovaných studií uvádělo dobré dlouhodobé výsledky aktivního sledování a odložené intervence u rakoviny prostaty.

Může být tento model aplikován na malé nádory ledvin? Stejně jako vy­soce riziková rakovina prostaty, tak i větší ná­dory ledvin by neměly být pouze sledovány, nýbrž vyžadují agresivní léčbu. Malé nádory ledvin se u některých pa­cientů podobají nízko rizikové rakovině prostaty a v současné době se hledají závažné důvody pro aktivní sledování těchto nádorů v několika důležitých sériích. Wehle et al na klinice Mayo sledovali 28 pacientů s nádorem menším než 3,5 cm po dobu až 89 měsíců (střední doba sledování byla 32 měsíců). Ukázali, že se tyto nádory nezdály agresivními při střední velikosti nádoru 1,83 cm a střední rychlosti růstu 0,12 cm za rok. U žádného ze sledovaných pacientů se nevyvinula metastáza, ačkoliv 4 (14 %) podstoupili excizi nádoru, přičemž se zjistilo, že vět­šina nádorů byly karcinomy z renálních buněk [8]. Ačkoli byl v této studii malý počet pacientů, střední a individuální sledování bylo působivé a ukázalo, že zde mohlo být nízké riziko progrese stadia choroby u malých nádorů ledvin a pomalý růst těchto nádorů.

Kassouff et al na McGillově univerzitě pokračovali v této práci s většími sériemi 44 pacientů, kteří byli sledování po střední dobu téměř 48 měsíců. Pozorovali pa­cienty s nádory menšími než 4 cm a středním průměrem nádoru 2,2 cm. Jejich série ukazovaly vyšší střední rychlost růstu nádoru (0,21 cm) a 18 % jejich pacientů podstoupilo chirurgickou léčbu jejich nádorů. U pěti procent z těchto 44 pa­cientů došlo k progresi do metastatického stadia [9]. Ačkoli je vyšší rychlost růstu a progrese do metastatického stadia zne­pokojující, tato data přesto ukazují, že aktivní sledování je pro léčbu malých ná­dorů ledvin slibné.

Stejně jako u rakoviny prostaty mohou starší pacienti z aktivního sledování získat nejvíc. Zatímco Gill et al uveřejnili práci o bezpečnosti a účinnosti laparoskopické parciální resekce ledviny u osmdesátníků [10], Abouassaly et al vyhodnotili méně agresivní přístup k nádorům u geriatrické populace. Sledovali 89 pacientů ve věku 75 let a starších, kteří měli ná­dory ledvin (střední velikost nádoru byla 2,5 cm) [11]. Vykazovali rychlost růstu podobnou té, kterou uváděl Kassouff (0,26 cm/rok). 39 pacientů (43 %) nevykazovalo žádný růst nádoru při střední době sledování 24 mě­síců. Čtyři nádory byly lé­čeny vzhledem k progresi, avšak přežití specifické pro onemocnění činilo 100 %, a rovněž cel­kové přežití činilo 69 %. Gill et al uká­zali, že starší pacienti jsou rizikovějšími kandi­dáty pro operační řešení, avšak snášejí je dobře, ale Abuas­saly ukázal, že není nutno vystavovat naše starší pacienty perope­rač­ním rizikům kvůli malým nádorům ledvin.

Nejkomplexnější vyhodnocení aktiv­ního pozorování publikovali Uzzo et al. Před­ložili metaanalýzu světové literatury do dnešní doby (2006) a vyhodnotili aktivní sledování a odloženou intervenci [12]. Provedli metaanalýzu světové literatury od roku 1966 do roku 2005 týkající se neléčených, pozorovaných solitárních renálních lézí a kombinovali tato data s 61 nádory z jejich vlastního ústavu. Jejich výsledky potvrzují jednotlivé série popsané výše. Průměrná velikost sledovaného nádoru byla 2,60 cm, přičemž 93 % nádorů bylo menších než 4 cm. Po­zorovali podobnou nízkou míru progrese, pouze u 1 % pacientů se vyvinuly meta­stázy (3 z 286 pacientů). Při sledování po dobu 34 měsíců zjistili, že nádory rostly trochu rychleji než u jiných souborů, avšak bylo to stále asi 0,28 cm za rok. Tato studie, na rozdíl od těch předchozích, měla několik nádorů s histologickým po­tvrzením karcinomu z ledvinových buněk. 131 z 286 vyhodnocených nádorů (43 %) bylo potvrzených karcinomů z ledvinových buněk nebo variant RCC. U těchto nádorů byla střední rychlost růstu 0,4 cm za rok. Z těchto nádorů, které byly potvrzenými karcinomy z ledvinových buněk (120), byl stupeň (grade) k dispozici u 89 z těchto nádorů. Většina z nich (89 %) měla stupeň 1 nebo 2 podle Fuhrmannové. Je zajímavé, že velikost lézí neposkytovala žádné predikativní hodnoty k rychlosti růstu nebo histologickému stupni. Uzzo et al dospěli k závěru, že většina vyhodnocených ma­lých zvětšujících se nádorů ledvin byly v této metaanalýze nádory s nízkým stupněm a nízkou rychlostí růstu a měly nízký metastatický potenciál. Zjistili, že mor­talita související s rakovinou byla rovněž nízká. Z této metaanalýzy můžeme vidět, že prognóza malých nádorů ledvin je méně zlověstná než u těch, o nichž se při dia­gnóze zjistilo, že jsou větší než 4 cm.

Změní to náš přístup k léčbě malých nádorů ledvin? Můžeme aplikovat para­digma rakoviny prostaty na péči o pa­cienty s malými lézemi ledvin? Stejně jako u rakoviny prostaty jsme zjistili, že aktivní sledování s odloženou intervencí se stalo proveditelnou a rozumnou alternativou okamžitého chirurgického zásahu. Crispen et al vyhodnotili pacienty s malými lézemi ledvin, kteří prodělali sledování s odloženou intervencí [13]. 87 pacientů vybra­ných ke sledování však nakonec podstou­pilo intervenci, přičemž střední doba odložení intervence činila 14 měsíců. Měli podobné parametry nádoru jako nádory ze všech dosud pojednávaných studií, při­čemž střední velikost nádoru byla 2,0 cm. 66 (76 %) těchto pacientů prodělalo nefrony šetřící operaci. Při patologickém vyšetření bylo zjištěno, že většina (84 %) z těchto nádorů byly varianty karcinomu z ledvinových buněk a pouze 26 % těchto nádorů bylo autory definováno jako ná­dory vysoce rizikové.

Všechny tyto studie ukazují na pro­ve­ditelnost aktivního sledování u malých nádorů ledvin, ale je nutno vytvořit jasné směrnice, pokud se týče správného výběru pacientů s ohledem na velikost nádoru, rychlost jeho růstu, věk a pohlaví pacienta. Velikost nádoru je nejdůle­žitějším faktorem při výběru pacienta pro aktivní sledování, jelikož četné studie ukázaly, že pravděpodobnost zhoubného nádoru roste s velikosti nádoru. Frank et al v roce 2003 vyhodnotili 2 770 pacientů s nádory ledvin a dospěli k řadě důležitých závěrů [14]. Ukázali, že s každým zvětšením velikosti nádoru o jeden cm se riziko maligní histologie zvyšuje o 17 % a u renálního karcinomu z jasných buněk o 25 %. Při analýze spektra nádorů zjistili, že léze o průměru 1 cm nebo menší měly pouze 53% pravděpodobnost maligní histologie (a 25,6 % mělo histologii renálního karcinomu z jasných buněk), zatímco nádory o průměru větším než 7 cm měly téměř vždy maligní histologii (93 %), přičemž většina těchto nádorů měla histologii renálního karcinomu z jasných buněk (83 %). Laudano et al v Lékařském středisku Kolumbijské univerzity učinili zjištění, že maligní potenciál vzrůstal o 27 % na každý cm zvětšení veli­kosti [15]. V tomtéž ústavu McKiernan et al [16] vyhodnotili 296 pacientů s nádory ledvin menšími než 4 cm, kteří podstoupili par­ciální resekci ledviny, a zkontrolovali histologické varianty excido­va­ných ná­dorů. Zjistili, že 214 z těchto pa­cientů (73 %) mělo varianty RCC a zbytek měl benigní histologii. Z těchto nádorů s maligní histologií byla většina karcinomy z jasných buněk (51 %), ale byly zjištěny i některé papilární (18 %) a chromofóbní (76 %) karcinomy. Všechny tyto studie ukazují na řadu důležitých momentů. Za prvé, rostoucí velikost nádoru ukazuje na rostoucí riziko malignity, přičemž riziko karcinomu ledvin z jasných buněk se zvyšuje jako průvodní jev. S tímto rizikem malignity ukazuje rostoucí velikost nádoru na rostoucí riziko metastáz, ačkoli zde není nižší limit tohoto rizika metastázy, což je důležitý bod diskuze s pacientem.

Jiným důležitým parametrem, který je třeba brát v úvahu při výběru pacientů pro pozorování, je rychlost růstu nádoru. Stejně jako u rakoviny prostaty, kde se rychlost PSA měří v průběhu aktivního sledování, lze použít rychlost růstu nádoru k rozhodnutí o intervenci nebo pokračujícím sledování. Rychlost růstu nádoru může být využita jako predikátor malignity. Rondon et al sledovali 13 pacientů s ma­lými nádory ledvin, z nichž pět podstoupilo nefrektomii kvůli prudkému zvět­šení velikosti nádoru [17]. Všech pět nádorů byly karcinomy z ledvinových bu­něk. Nehledě na tyto rychle rostoucí ná­dory byla střední rychlost růstu nádoru 1,32 cm, což vedlo autory k závěru, že malé nádory mohou růst různou rychlostí a že nádory s maligní histologií a metasta­tickým potenciálem porostou s největší pravděpodobností rychleji a porostou již v raném stadiu pozorování. Kato et al [18] sledovali 18 pacientů s ná­dory ledvin a uváděli rychlosti růstu podobné jako Uzzo et al 0,4 cm za rok. Rovněž zjistili, že při histologickém vyhodnocení byla těsná korelace mezi rychlostí růstu a ma­ligní histologií. To jasně dokazuje, že nádory s malou rychlostí růstu (< 0,4 cm za rok) mohou být bezpečně monitorovány, avšak nádory s vysokou rychlostí růstu vyžadují inter­venci, protože jsou s největší pravdě­po­dobností maligní.

Věk a pravděpodobná délka života pa­cienta hrají významnou úlohu při aktivním sledování. Ve Spojených státech dnes stárne obyvatelstvo rychle, jelikož tam od počátku až do poloviny dvacátého století byl populační boom. Poslední sčítání ukázalo 34% přírůstek lidí starších 80 let a 88% přírůstek lidí starších 100 let. To přesně odpovídá výskytu karcinomu ledvin, který je nejčastěji diagnostikován u pacientů ve věku mezi 60 a 70 lety. Stejně jako u karcinomu prostaty se výskyt zvyšuje s věkem a ačkoli se zvětšuje pravděpodobná délka života, intervence vyžadované u těchto star­ších pacientů ubývají s časem a s veli­kostí léze.

Pohlaví pacienta je jiným závažným činitelem při rozhodování o aktivním sledování. Ukázalo se, že pohlaví pacienta koreluje s histologií nádoru. Pierorazio, McKiernan et al [19] v Lékařském stře­disku Kolumbijské univerzity vyhodnotili 1 015 pacientů, kteří byli operováni kvůli nádorům ledvin. Do studie bylo za­hrnuto 671 mužů (66,1 %) a 344 (33,8 %) žen a mezi těmito skupinami byly srovnány četné parametry. Nejnápadnějším poznat­kem v této studii bylo to, že muži, kteří podstoupili operaci ledvin, měli vyšší míru malignity (90,7 %) než ženy (82,8 %), zvláště u nádorů menších než 4 cm. Proto jsou ženy s malými nádory ledvin vhodnější pro aktivní sledování než muži, u kterých je celkově větší riziko zhoubného nádoru ledvin.

S přihlédnutím ke všem parametrům jsme vyvinuli několik kritérií, jež popisují pacienty, kteří jsou nejvhodnější pro aktivní pozorování, jakož i protokol s body účelnosti intervence. Nádory s průměrem menším než 4 cm jsou jasně vhodnější pro aktivní sledování vzhledem k menší prav­dě­podobnosti malignity a metastáz. Rychlost růstu nádoru menší nebo rovná 0,5 cm za rok nasvědčuje nižšímu malig­nímu potenciálu a lepším výsledkům u aktivně sledovaných pacientů. Pokud jde o pohlaví pacienta, dříve uvedená studie ukazuje, že ženy pacientky jsou pro aktivní pozorování vhodnější vzhledem k nižší prav­děpodobnosti karcinomu z ledvino­vých buněk, zvláště u nádoru o velikosti 4 cm. Pacienti, kteří splňují tato kritéria s biopsií nebo bez ní jsou sledováni každé dva roky zobrazením průřezu pro výpočet průměru nádoru a rychlosti růstu nádoru. Intervence ve formě nefrony šetřící ope­race nebo radikální nefrektomie se pro­vede, jestliže rychlost růstu nádoru je větší než 0,5 cm za rok, nebo když se u pacienta vyvinou nové známky nebo symptomy.

S rozvojem technologií, jak v zobrazování průřezu, tak v chirurgické léčbě zahrnující minimálně invazivní chirurgii a ablaci, se velice změnila stará paradigmata léčby nádorů ledvin. V této éře, kdy můžeme nacházet více nádorů u více pacientů, si uvědomujeme, že ne všechny vyžadují intervenci a že většina může být bedlivě pozorována a pečlivě sledována. Na rozdíl od slézání Everestu, chirurgické odstranění nádorů není nezbytné jen proto, že existují.

Maria A. Ordonez, MD¹
James M. McKiernan, MD^2
1Assistant Professor of Clinical Urology Columbia University Medical Center New York, NY 10032
²John and Irene Given Associate Professor of Urology Director of Urologic Oncology Vice Chairman Department of Urology Columbia University Medical Center New York, NY 10032