MUŽSKÝ FAKTOR INFERTILITY: VYŠETŘENÍ A LÉČBA

Overview

U téměř poloviny infertilních párů je příčinou infertility páru muž. Potencionálních příčin vzniku mužské infertility je mnoho a vyžadují pro přesnou identifikaci důkladné vyšetření. Kompletní lékařská anamnéza spolu s cíleným vyšetřením umožní vhodný výběr laboratorních a zobrazovacích vyšetření. Analýza semene je zásadním prvním krokem, ale v žád­ném případě není dostačující pro určení specifické příčiny nebo terapie. Pro pomoc při řešení a vyloučení méně pravděpodobných příčin je nezbytný systematický přístup. Množství příčin onemocnění diskutované v tomto článku je obrovské a prognóza u kaž­dé­ho jednotlivého páru závisí zejména na příčině vzniku. Bez jasného porozumění genetice, anatomii, fyziologii a komplexní souhře mužského reprodukčního systému se stává vy­šet­ření neefektivním a často neumožní určit přesnou etiologii. Páry s mužským faktorem infertility vyžadují systematický přístup s úspěšností konečné léčby podmíněné zejména schopností lékaře rozpoznat specifickou příčinu selhání reprodukční schopnosti muže.

KLÍČOVÁ SLOVA:
mužská infertilita, diagnostika, léčba

ÚVOD

Infertilita postihuje ve Spojených státech amerických více než 6 miliónů párů. U poloviny je infertilita způsobena zčásti mužským faktorem infertility a u téměř 30 % pouze mužským faktorem [1]. Ve většině takových případů nejprve ženy vy­hledají svého gynekologa nebo praktic­ké­ho lékaře s obavou, že jsou neplodné. To vede přirozeně k nutnosti analýzy ejakulované tekutiny (semene) jejího partnera. Po rozpoznání abnormálních parametrů se­me­ne se může péče o subfertilního muže značně lišit, v závislosti na představách a přáních postiženého páru, dostupných zdrojích v daném, místním předávání pa­cientů a způsobu léčby zainteresovaných lékařů. Autoři jsou přesvědčení, že nejproduktivnější a ekonomicky nejvýhodnější terapii lze provádět pouze po úplném zhodnocení mužského faktoru infertility. Stejně významné je u těchto pacientů zjištění potenciálně významné, nebo dokonce život ohrožující patologie, která může být přítomna u 1,3 % infertilních mužů [2]. Tento článek přináší přehled vyšetření infertilního muže, zabývá se etio­logií testikulárního selhání a přehledem současných možností léčby. Je rozdělen na pretestikulární, testikulární a post­tes­ti­ku­lární příčiny mužské infertility.

ANAMNÉZA A FYZIKÁLNÍ VYŠETŘENÍ

Vyšetření subfertilního muže začíná odebráním detailní anamnézy a provedením fyzikálního vyšetření. Reprodukční anamnéza zjišuje, zda pár již dříve počal (sekundární infertilita) nebo jestli je infertilní primárně. Pokud se již jednomu partnerovi během předchozího vztahu podařilo početí, zaměří se předběžné vyšetření na druhého partnera. Důležitá je doba trvání pokusů o početí, nebo delší doba trvání neplodnosti znamená horší prognózu. Další důležitá informace sexuální anamnézy zahrnuje dobu a frekvenci pohlavního styku, anamnézu dřívějších infekcí pohlav­ních cest a užívání lubrikantů během styku, což může narušit motilitu spermií (K-Y jelly, Lubifax, Surgilube, krémy na ruce, vazelína a sliny) [3].

Poruchy v dětství a současné zdravotní potíže mohou vést k narušení spermatogeneze nebo poskytnout informaci týkající se hormonálního původu infertility. Dřívěj­ší operace skrota, pánve nebo retroperitonea může vést k obstrukci extrates­ti­ku­lár­ního vývodného systému nebo ovlivnit ejakulaci a vést k neadekvátnímu průniku spermií do vaginy. Konzumace alkoholu, tabáku, nepříznivé prostředí pracoviště a některé medikamenty mohou být gona­do­toxické a měly by být důkladně pro­zkoumány.

Fyzikální vyšetření by se mělo soustředit na celkový habitus muže, abychom mohli posoudit, zda je jedinec odpovídajícím způsobem virilizován bez známek gynekomastie. Mělo by být provedeno důkladné vyšetření genitourinárních cest, zjišující patologii penisu nebo šourku. Penis by měl být vyšetřen se zaměřením na možnou přítomnost hypo­spa­die a kožních lézí. Je třeba pečlivě vyšetřit velikost a tvar varlat, včetně pří­tom­nosti případné rezistence. Normální veli­kost varlat se pohybuje mezi 18 a 20 ml a malá varlata pravděpodobněji ukazují na narušenou spermatogenezi [4]. Je třeba prověřit přítomnost chámovodu a nadvarlete a povšimnout si přítomnosti indurace nebo jeho cyst. Nakonec lze pečlivou palpací chámovodu zjistit nejčastější léčitelnou příčinu mužské infertility - varikokélu [5], a to bez i při provedení Valsalvova manévru.

LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ

Laboratorní vyšetření infertilního muže začíná analýzou semene. Rozbor spermatu však není testem mužské plodnosti. Zaprvé je fertilita fenoménem týkajícím se obou partnerů. Rutinní analýza spermatu vypovídá pouze velmi málo o skutečné funkci spermií. Vzorek by měl být odebrán při masturbaci po 2 až 3 denní pohlavní abstinenci. Dlouhá abstinence vede ke snížení motility a kratší abstinence vede k menšímu objemu a koncentraci spermií. Při doporučované frekvenci pohlavního styku obden a 2denní abstinenci jsou parametry spermatu obdobné jako při přirozeném početí (tab. 1).

U téměř 20 % infertilních mužů byly zjištěny endokrinní poruchy [6]. Hodnota testosteronu a folikuly stimulujícího hormonu (follicle-stimulating hormone - FSH) v séru identifikuje 99 % všech endokrinních abnormalit u mužů s měkkými varlaty a méně než 1 milionem spermií v mililitru. Další potencionálně užitečné hormonální parametry zahrnují hodnotu luteinizačního hormonu (LH), prolaktinu, estradiolu, jež by měly být analyzovány náhodně během anamnézy, fyzikálního vyšetření a počá­teč­ního hodnocení hormonů.

AZOOSPERMIE

Azoospermie je úplná absence spermií v ejakulátu a je přítomna u 8 % infertilních mužů. Azoospermie může být způsobena obstrukcí extratestikulárního vývodného systému (obstrukční azoospermie) nebo defekty ve spermatogenezi (neobstrukční azoospermie). Muži s obstrukční azoospermií mají obvykle varlata normální velikosti, plné epididymidy a normální hodnotu FSH v séru. Muži s neobstrukční azoospermií mají často malá nebo měkká varlata a zvý­še­nou hodnotu FSH. Důležitou částí vyšet­ření muže s azoospermií je centrifugace vzorku s mikroskopickým vyšetřením pelety. 21 % mužů s počáteční diagnózou neobstrukční azoospermie má v centrifugovaném vzorku svého spermatu přítomny motilní spermie, tito muži nemají skutečnou azoospermii [7].

Pacienti s neobstrukční azoospermií by měli před přikročením k použití reprodukčních technik podstoupit genetické testy (viz dále). 40 až 60 % těchto mužů má spermie přítomny ve varlatech a tyto spermie mohou být užity pro oplodnění in vitro (in vitro fertilization - IVF) při použití intracytoplazmatické injekce spermie do vajíčka (intracytoplasmic sperm injection - ICSI). Biopsie varlat by se u těchto mužů neměla provádět pouze jako diagnostický výkon, ale měla by také sloužit jako součást terapeutické procedury k získání spermií (testikulární extrakce spermií). Biopsie varlat z čistě diagnostických důvo­dů se doporučuje pouze v případě pode­zře­ní na obstrukci nebo částečnou obstrukci. V těchto případech normální spermatogeneze potvrzuje obstrukci.

PRETESTIKULÁRNÍ PŘÍČINY MUŽSKÉ INFERTILITY

Endokrinopatie

Hypotalamo-hypofyzární-gonadální (HHG) osa se je složitý integrovaný systém ne­zbyt­ný pro normální reprodukci. Hypo­ta­lamus je centrem reprodukční hormonální osy, nebo přijímá podněty z mnoha oblastí mozku a dále zpětné vazby ve formě steroidních a proteinových hormonů z gonád a nadledvin. Hypotalamus uvolňuje gonadotropin-uvolňující hormon (gona­do­tropin-releasing hormon - GnRH) z preoptického a obloukovitého jádra jako konečný výsledek své integrační funkce. GnRH je pak vylučován pulzačním reži­mem do portálního žilního řečiště hypo­fýzy, které zásobuje přední část podvěsku mozkového. GnRH stimuluje uvolňování LH a FSH z předního laloku hypofýzy. Uvolnění LH je ovlivněno zpětnou vazbou androgenů na úrovni hypofýzy i hypotalamu. Uvolnění FSH je zřejmě regulováno negativní zpětnou vazbou inhibinu i akti­vi­nu ze Sertoliho buněk varlat. Ve varlatech LH stimuluje tvorbu testosteronu Leydi­go­vý­mi buňkami, zatímco FSH je nezbytný pro iniciaci a udržení spermatogeneze. Oba LH i FSH jsou nezbytné pro kvantitativně normální spermatogenezi. Zpětná vazba této osy je nezbytná pro normální funkci a objevuje na četných úrovních, umožňující přesnou regulaci hormonální aktivity. Abnormality kdekoliv v HHG-ose mohou mít potencionálně negativní vliv na fertilitu muže. Obecně řečeno endokrinní defekty vedoucí k mužské infertilitě mohou být iniciálně zhodnoceny analýzou testosteronu, LH, FSH, prolaktinu a estradiolu.

Genetické endokrinopatie

Genetické abnormality mohou způsobit hormonální dysfunkci, dysfunkci růsto­vého faktoru a dysfunkci receptoru postihující HHG-osu [8]. Následující poruchy se vyskytují vzácně, ale mohou těžce poško­dit mužskou fertilitu. Tyto poruchy jsou většinou způsobeny mutacemi, malými delecemi nebo polymorfní expanzí v ně­kterých genech zahrnutých do endokrinní nebo humorální regulace sexuálního vývoje a funkce.

Poruchy tvorby nebo sekrece GnRH

Poruchy vedoucí k abnormální syntéze a uvolňování GnRH a následně nízkým hod­notám FSH a LH bez anatomické příči­ny se nazývají „idiopatický hypogonado­trop­ní hypogonadizmus“ [8]. Bez adekvátních hodnot gonadotropinů tvorba androgenů a spermatogeneze selhává.

Kallmanův syndrom

Kallmanův syndrom je nejčastější porucha mužské infertility vázaná na chromozom X a objevuje se přibližně u 1 z 10 000 až 1 z 60 000 narozených jedinců [9]. Mu­ta­ce na genu Kal (Xp22,3) vede k nedosta­teč­nému vylučování GnRH hypotalamem [10]. Mnozí pacienti s Kallmanovým syndromem jsou vysocí, trpí anosmií a se­kun­dárně ukazují na selhání nástupu puberty. Vzhledem k nedostatečné FSH- a LH-sti­mulaci varlat nedochází ke spermatoge­ne­zi ani tvorbě testosteronu a tito muži mají tuhá varlata předpubertální velikosti a malý penis. Pacienti mohou být současně postižení kongenitální hluchotou, mít asymetrickou lebku a obličej, rozštěp pat­ra, cerebrální dysfunkci, kryptorchizmus nebo renální abnormality. Plodnosti lze u mnoha pacientů s Kallmanovým syndromem dosáhnout kombinací hormonálních substitučních terapií (lidský chorionic­ký gonadotropin a FSH) [3]. Ostatní defekty sekrece GnRH nebo receptoru GnRH vedou k idiopatickému hypogonadotropnímu hypogonadizmu, jejž lze léčit substitucí FSH a lidského chorionického gonado­tro­pinu (tab. 2).

Poruchy luteinizačního hormonu, folikuly-stimulujícího hormonu a androgenní funkce

Luteinizační hormon a FSH jsou uvol­ňo­vány hypofýzou pod vlivem pulzační stimulace GnRH. Mutace způsobující biologicky neaktivní LH nebo FSH jsou zapříčiněny abnormalitami ve struktuře FSH nebo LH nebo aktivitě LH- nebo FSH-receptoru. Tyto abnormality vedou k celému spektru one­mocnění od úplného selhání virilizace po méně závažný hypogonadizmus [11-13]. LH řídí tvorbu androgenu. Syntéza a meta­bolizmus androgenů je komplexní, postupný proces a mutace enzymů zahrnutých do této biosyntézy ovlivňují mužskou reprodukční funkci. Pro syntézu testosteronu z cholesterolu je zapotřebí 5 enzymů. Mutace těchto enzymů vedou k současné adrenální hyperplazii způsobující fenotypy od neúplné virilizace po úplně feminizovaný genitál s kryptorchickými varlaty [14].

Testosteron je metabolizován na dihyd­rotestosteron 5alfa-reduktázou ve vnějších genitáliích a v prostatě. Mutace genu 5alfa-reduktázy způsobuje neúplný vývoj zevního genitálu [14] a následně infertilitu, vzhledem k neschopnosti efektivně vylučovat sperma. Testosteron a dihydro­tes­tosteron volně pronikají do všech buněk, přestože do jádra, kde ovlivňují buněčnou aktivitu, se mohou dostat pouze pomocí androgenních receptorů. Defekty genu androgenního receptoru (AR) narušují funkci tohoto receptoru a mohou způsobit celou řadu interních i externích virilizačních abnormalit. Tyto abnormality zahrnují syndromy androgenní necitlivosti, jako například Reifensteinův syndrom, testiku­lár­ní feminizaci, Lubův syndrom a Rosewa­te­rův syndrom [15]. Klinicky způsobuje androgenní insenzitivita celou řadu fenotypů. Nejasná diference genitálu, mikropenis a hypospadie vznikají díky částečné androgenní odpovědi, zatímco úplná andro­genní necitlivost vede k ženskému fenotypu s intraabdominálními varlaty [16].

Další druh androgenní insenzitivity je spojen s onemocněním motorického neuronu vznikajícím v dospělosti. Spinální a bulbární svalová atrofie nebo Kenne­dy­ho syndrom je genetické onemocnění vázané na chromozom X, spojené s roz­ší­řením polyglutaminové dráhy v transaktivační doméně AR. Pacienti s Kenndeyho syndromem mají progresivní slabost v proximálních spinálních a bulbárních svalech spolu s gynekomastií, testikulární atrofií a narušením spermatogeneze. Symptomy se obvykle objevují ve středním věku a s každou další generací se nástup a závažnost onemocnění zhoršuje. To je za­pří­činěno prodloužením CAG-úseku (cyto­zin, adenozin, guanin), procesem, který je označován jako anticipace [17].

Testování na lehké genetické endokrinopatie není však běžně k dispozici. Muži s podezřením na Kallmanův syndrom mohou být vyšetřeni pro přítomnost Kal-mutací, jinak se speciální genetické testy obvykle neprovádí.

Endokrinopatie negenetického původu

Adenomatózní růst hypofýzy je další neobvyklou, ale známou příčinou mužské infertility. Hypofyzární útvary mohou zasahovat do uvolňování gonadotropinů buï přímou kompresí portálního systému, nebo sníže­nou sekrecí FSH-LH způsobující hypogonadotropní hypogonadizmus. U pacientů se sníženou hodnotou testosteronu spolu s nízkým LH, je třeba zvážit adenom hypofýzy a je nezbytné provedení MRI hlavy. Hyperprolaktinemie se také vyskytuje spolu s adenomy hypofýzy. Zvýšená hodnota prolaktinu interferuje s normálním pulzačním uvolňováním GnRH a sama o sobě může být příčinou hypogonadizmu s následnou sexuální dysfunkcí a infertilitou. Operace, ozařování i medikamentózní léčba jsou efektivní terapií spolu s kabergolinem (Dostinex) a bromokriptinem (Parlodel) jako hlavní forma medikamentózní terapie. Iatrogenní příčiny hyperprolaktinemie zahrnují inhibitory zpětného přenosu serotoninu (SSRI), které jsou často předepisovány na mnohé psychické poruchy. Obecně je vyšetření hypofýzy pomocí MRI oprávněné pouze pokud symptomy nebo rutinní hormonální vy­šet­ření ukazují na onemocnění hypofýzy.

Je obecně známo, že aplikace exogenního androgenu způsobuje supresi endogenní produkce testosteronu. Užívání anabolických steroidů způsobuje negativní zpětnou vazbu na úrovni hypotalamu a hypofýzy a produkce LH je snížena jako součást mechanizmu zpětné vazby HHG--osy. Normální spermatogeneze vyžaduje adekvátní hodnotu intratestikulárního testosteronu, u pacientů užívajících steroi­dy, je tvorba spermií významně snížena a často se setkáme s azoospermií. Rozsah a zvratnost škodlivého účinku steroidů na spermatogenezi závisí na dávkování a trvání aplikace exogenních steroidů.

Testosteron je aromatázou metabolizován na estradiol. Nedávné studie odhalily, že někteří muži s nízkou koncentrací a motilitou spermií mají snížený poměr testosteron : estradiol. U těchto pacientů vede léčba orálními inhibitory aromatázy (anastrozol - Arimidex a letrozol - Femara, v ČR Femara) k statisticky vý­znamnému zvýšení koncentrace a motility spermií [18].

TESTIKULÁRNÍ PŘÍČINY MUŽSKÉ INFERTILITY

Varikokéla

Varikokéla se vyskytuje často a nalézáme ji asi u 15 % populace mužů [19], ovšem u mužů s primární infertilitou se incidence zvyšuje až na 40 % [20] a 45 % až 81 % mužů se sekundární infertilitou má variko­kélu [21], čímž se varikokéla stává nej­čas­tější léčitelnou příčinou mužské infertility. Varikokéla je tvořena dilatovanými vnitřními spermatickými žílami, které spolu s kremasterickými žílami a žílami chámovodu odvádí krev z varlat. Tyto dilatované žíly se nacházejí častěji spíše na levé straně nebo bilaterálně než jen na straně pravé [22] a jsou považovány za důsledek nedostatečnosti žilních chlopní.

Existuje několik teorií týkajících se patofyziologie varikokély způsobující subfertilitu muže. Jedna teorie předpokládá, že špatná žilní drenáž narušuje výměnu tepla v chámovodu, nebo zvyšuje testi­ku­lár­ní perfuzi umožňující zvýšení teploty ve skrotu [23]. Zvýšená skrotální teplota následně vede k narušení spermatogeneze [24]. Další teorie předpokládá, že buněčné metabolity působící jako gonadotoxiny jsou špatně odváděny z varlat a způsobují narušení spermatogeneze [25]. U mužů s varikokélou byla také zjištěna abnormální koncentrace testosteronu, která se zlepší po operaci varikokély, to ukazuje na možný hormonální původ narušené spermatogeneze [26,27].

Operace varikokély je indikována u mužů, u nichž je varikokéla spojena s bolestivostí, testikulární atrofií nebo infertilitou, jež nelze připsat jiné příčině. Varikokélu lze operovat ligací dilatovaných vnitřních spermatických žil nebo radio­gra­fickou embolizací těchto žil. V současné době užívá většina chirurgů zabývajících se mužskou reprodukcí mikrochirurgické techniky zachovávající vnitřní spermatické arterie a lymfatické cévy. Ve studii Pryora a Howardse [20] zlepšila operace variko­kély kvalitu semene u 51 až 78 % pacientů a 24 % až 53 % pacientů bylo schopno po operaci spontánně oplodnit partnerku. Prospektivních randomizovaných studií zabývajících se rekonstrukcí varikokély existuje pouze málo. Madgar et al [28] v prospektivní, randomizované, zkřížené stu­dii zaznamenali, že 71 % mužů podstoupivších operaci varikokély bylo schopno spontánně oplodnit partnerku ve srovnání s 10 % mužů schopných spontánního oplodnění, kteří byli randomizováni k nulové terapii. Bylo také zaznamenáno zlepšení v hustotě a motilitě spermií a procentu oplodnění. V nedávné době byla navíc po operaci varikokély popsána zlepšení tzv. striktní morfologie spermií [29-31] a po korekci varikokély pak i penetrace spermií [32]. Konečně u některých azoospermatických mužů byl po operaci varikokély zaznamenán návrat spermií do ejakulátu [34-36].

Korekce varikokély nabízí subfertilním párům nejen zlepšení procenta spontánního oplodnění, ale také zlepšení kvality semene, jež může změnit úroveň asistované reprodukční technologie (např. IVF při intrauterinní inseminaci) nezbytné pro dosažení oplodnění. Rekonstrukce variko­kély je většinou cenově výhodná léčba [37,38]. Ve studii 540 infertilních mužů s varikokélou Cayan et al zjistili [37], že u 31 % mužů vyžadujících ICSI nebo IVF (celkový počet motilních spermií < 5 milio­nů) pro léčbu infertility došlo po operaci varikokély k zlepšení kvality spermatu umožňující intrauterinní inseminaci nebo spontánní oplodnění (celkový počet motilních spermií > 5 milionů). Tato zjištění doplnila ještě 36,6 % spontánních oplodnění. V další studii hodnotil Schlegel [38] cenovou výhodnost operace varikokély ve srovnání s IVF a ICSI. Při odhadu 42,2% úspěšnosti a ceně 62 263 USD při IVF a ICSI, byla operace varikokély výrazně levnější při 30% úspěšnosti a ceně 26 268 USD. Operací varikokély se také vyhneme komplikacím spojeným s IVF, jako například vícečetným těhotenstvím a hyperstimulaci vaječníků. Tato terapie také umožňuje více než 1 přirozené těhotenství pomocí jediné terapie.

Genetika

Genetická porucha může poškodit spermatogenezi, narušit normální vývoj geni­tál­ních cest a snížit motilitu spermií a kapacitu fertilizace, což může vést k různým stupňům mužské subfertility nebo infertility. Genetické poruchy mohou být charakterizovány jako abnormality ka­ryo­typu, delece specifických oblastí chromozomů zahrnutých do regulace sperma­to­geneze nebo specifické mutace genů.

Abnormality karyotypu se častěji vyskytují u infertilních mužů (5,8 %) než u normální populace novorozenců muž­ské­ho pohlaví (0,5 %) [39]. Abnormality pohlavních chromozomů jsou častější (4,2 %) než abnormality autozomálních chromozomů (1,5 %). Defekty chromozomů se dělí do kategorií numerické nebo strukturální. Numerické chromozomální abnormality zahrnují deleci nebo duplikaci celých chromozomů. Strukturální chromozomální abnormality zahrnují deleci, inverzi nebo duplikaci části chromozomů, nebo translokaci části chromozomu na jiný chromozom. Strukturální a numerické chromozomální abnormality se objevují u některých pacientů s azoospermií a závažnou oligospermií a zahrnují autozomální chromozomy, pohlavní chromozomy nebo obojí.

Klinefelterův syndrom (47,XXY) je nejčastější poruchou pohlavních chromozomů, vyskytující se 30krát častěji u infertilních mužů navštěvujících pracoviště zabývající se léčbou neplodnosti [40]. Pacienti s Klinefelterovým syndromem jsou azoospermatičtí, nebo mají závažnou oligospermii [41] a tvoří asi 14 % všech případů azoospermie [42]. Fenotyp mužů s Klinefelterovým syndromem je různý, ale může zahrnovat malá tuhá varlata, vyšší postavu, ženské ochlupení, varixy dolních končetin, nižší inteligenci, diabetes mellitus, obezitu, zvýšenou incidenci leukemie, tumorů neseminomatózních a extragonadálních tumorů z germinálních buněk a infertilitu [43]. Pacienti s gynekomastií mají zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu. 10 % pacientů s Klinefelterovým syndromem má mozaiku 46,XY/47,XXY a mají méně závažný fenotyp [42]. Tito pacienti mají různý stupeň tvorby spermií, ale vzácně dosahují otcovství pomocí přirozeného oplodnění [44]. Další méně časté abnormality pohlavních chromozomů zahrnují smíšenou gonadální dysgenezi, XX muže a XXY muže a jsou zobrazeny v tab. 3.

Chromozom Y hraje hlavní roli při mužské reprodukční funkci. Nejprve je na kratším rameni chromozomu Y (Yp) [45] nalezen faktor určující charakter varlat (SRY), důležitá oblast pro normální vývoj muže. Oblast faktoru azoospermie (AZF) chromozomu Y je taktéž nezbytná pro normální spermatogenezi a nalézá se na dlou­hém rameni chromozomu Y (Yq11) [46]. Byly identifikovány 3 nepřekrývající se intervaly v AZF oblasti (AZFa, AZFb a AZFc) a u některých infertilních mužů se vyskytují mikrodelece zasahující tyto oblasti. Geny v těchto oblastech zřejmě kódují proteiny zahrnuté do regulace spermatogeneze. Publikovaná incidence mi­kro­delece chromozomu Y se v různých studiích liší v závislosti na kritériích výběru pacienta. Celkem mají 4 % oligosperma­tických mužů mikrodelece chromozomu Y a incidence se zvyšuje na 18 % u mužů s idiopatickou azoospermií [47]. Pro identifikaci mikrodelecí chromozomu Y musí la­boratoře provádět polymerázovou řetězo­vou reakci a gelovou elektroforézu.

Incidence abnormalit karyotypu a mik­ro­delecí chromozomu Y se zvyšuje se sni­žu­jící se denzitou spermií. Autoři dopo­ru­čují cytogenetickou analýzu s vysokým rozlišením a mikrodelece chromozomu Y u všech mužů s hustotou spermií méně než 5 milionů na mililitr, zejména u těch zvažujících využití asistovaných reprodukčních technik. Infertilní pacienti s abnormálními karyotypy nebo mikrodelecemi chromozomu Y mohou mít menší množství spermií v ejakulátu nebo ve varlatech. Tyto spermie lze užít při ICSI-IVF. Za použití těchto technik bylo dosaženo pomocí spermií s abnormálními karyotypy a mikrodelecemi chromozomu Y úspěš­ných těhotenství. Děti otců s abnormalitami karyotypu mohou být normální. Vzhle­dem k riziku nevyvážené translokace, ke které dochází během meiózy, avšak ně­které z těchto dětí mohou mít malformace a nemusí přežít [44,48]. Potomci mužské­ho pohlaví u otců s mikrodelecemi chro­mo­zomu Y zřejmě tyto mikrodelece zdědí [49]. Pár, v němž má partner abnormální karyotyp nebo mikrodeleci chromozomu Y by měl podstoupit před pokusem o dosažení těhotenství genetické testy.

Kryptorchizmus

Incidence kryptorchizmu v 1. roce života je asi 0,8 % [50]. Mnoho těchto mužů je subfertilních, přestože přesná patofyziologie výsledné infertility nebyla zjištěna. U těchto pacientů existují 2 možné příčiny vzniku infertility. První příčina - anatomická loka­li­zace varlete mimo šourek vede k narušení spermatogeneze. U kryptorchických varlat nalézáme menší seminiferózní kanálky, snížený počet spermatogonií a zesílené membrány od 1,5 roku věku [51]. Pokud jsou ponechány v kryptorchické lokalizaci, 69,2 % varlat má histologii s pouze Sertoliho buňkami, pokud jsou odstraněny po pubertě [52]. Muži s kryptorchizmem mají také špatnou reakci na stimulaci GnRH a nižší základní hodnoty LH a testosteronu [53]. Pokud jsou ponecháni bez léčby, 50 až 70 % mužů s unilaterálním kryptorchizmem je oligospermatic­kých nebo azoospermatických a téměř všichni muži s bilaterálním kryptor­chiz­mem mají azoospermii [54]. Z mužů, kteří podstoupili orchidopexi před pubertou mělo 62 % mužů s unilaterálním kryptor­chizmem a 30 % s bilaterálním kryptor­chizmem hustotu spermií větší než 20 mi­lionů spermií na milimetr [55]. Muži s azoospermií mohou podstoupit testiku­lární extrakci spermií pro získání spermií pro IVF-ICSI cykly. Při testikulární extrakci spermií autoři doporučují získání testi­kulární biopsie pro patologické vyšetření z důvodu vyloučení karcinomu in situ.

Vystavení gonadotoxinům

Mnohé substance a povolání snižují kvalitu semene. Tyto potencionální gonadotoxiny bylo obtížné zkoumat vzhledem k malé rozsáhlosti vzorku a okolních faktorů, které je obtížné kontrolovat. Níže uvádíme seznam gonadotoxinů. Účinky těchto látek jsou zvratné, pokud je jejich působení eliminováno před poklesem kvality ejakulátu na úroveň azoospermie.

Léčiva

• cimetidin
• sulfasalazin
• nitrofurantoin
• anabolické steroidy
• narkotika
• chemoterapeutika

Chemikálie

• organická rozpouštědla
• pesticidy

Teplo

• svářeči nebo výrobci keramiky
• opakované nebo dlouhé koupele v horké vodě

Radiace

• terapeutická radiace
• pracovníci v jaderné elektrárně

Těžké kovy

• výroba baterií
• tiskařství

Užívání marihuany nebo tabáku

Konzumace alkoholu

Radiace a chemoterapie mohou trvale poškodit germinální epitel, což vede k růz­ným restitucím spermatogeneze. Doporu­čujeme, aby si pacienti před započetím te­rapie zachovali pro zabezpečení budoucí fertility své sperma. Po chemoterapii jsou muži požádáni, aby se vyhnuli oplodnění po dobu 2 let, po nichž bude proveden rozbor spermatu, pokud nebude schopen pacient oplodnění. Muži azoospermatičtí po chemoterapii mají 41% šanci, že budou mít ve varleti spermie vhodné pro užití v IVF-ICSI-cyklech, které budou získány testikulární extrakcí spermií [56].

POSTTESTIKULÁRNÍ PŘÍČINY MUŽSKÉ INFERTILITY

Obstrukce

Obstrukce vývodného systému se může vyskytnout v průběhu ejakulačních kanálků, chámovodů nebo nadvarlat. Anamnéza, fyzikální vyšetření, parametry spermatu a radiologické vyšetření mohou být využity pro určení lokalizace obstrukce. Obstrukce chámovodu může být způsobena operací v tříselné nebo pánevní oblasti. Operace skrota, jako např. operace spermatokély, orchidopexe nebo plastika hydrokély, mohou vést k obstrukci epidi­dy­midy. Recidivující epididymitidy mohou vést k obstrukci kanálků nadvarlete. Při fyzikálním vyšetření je absence chámovodu zjištěna u pacientů s kongenitální bilaterální absencí chámovodu (congenital bilateral absence of the vas deferens - CBAVD) a dilatované nadvarle ukazuje na možnou obstrukci.

Rozbor spermatu se liší dle místa obstrukce. Úplná obstrukce ejakulačních kanálků vede ke kyselému ejakulátu nega­tivnímu na fruktózu o nízkém objemu. Obstrukce chámovodu nebo epididymidy způsobuje zásaditý ejakulát pozitivní na fruktózu s normálním objemem. Muži, u nichž je obstrukce jedinou příčinou infertility, mají normální hladinu testosteronu a FSH. V případě podezření na obstrukci exkrekčních kanálků je třeba provést ra­dio­grafické vyšetření. Transrektální ultrazvukové vyšetření podporuje diagnózu obstrukce ejakulačních kanálků identifikací dilatovaných ejakulačních kanál-ků, semenných váčků a cystických mas a konkrementů způsobujících obstrukci. Transrektální aspirát dilatovaných semenných váčků během transrektálního ultrazvukového vyšetření, jenž prokáže četné spermie, je také důkazem pro přítomnost obstrukce ejakulačních kanálků. Absence semenných váčků nebo přítomnost hypo­plastických semenných váčků při transrektálním ultrazvukovém vyšetření potvrzují diagnózu CBAVD. V případě podezření na okluzi chámovodu potvrdí vazogram provedený při revizi skrota diagnózu a určí místo obstrukce. 1-0 nylonová sutura abdomi­nál­ním chámovodem při vazografii stanoví přesnou vzdálenost od vazostomie k místu obstrukce. Léčbou volby pro obstrukci ejakulačních kanálků je transuretrální resekce ejakulačních kanálků. U přibližně poloviny mužů podstupujících tuto proceduru při obstrukci ejakulačních váčků dojde ke zlepšení parametrů jejich spermatu a polovina z nich následně dosáhne oplodnění [57]. Muži s obstrukcí chámovodu nebo obstrukcí epididymidy jsou kandidáty pro mikrochirurgickou rekonstrukci, která umožní normální početí nebo mik­ro­chirurgickou epididymální aspiraci spermií pro získání spermií, které budou užity při IVF-ICSI.

Vrozená bilaterální absence chámovodu je nejčastěji se vyskytující obstrukcí extratestikulárního vývodného systému, postihující 1 až 2 % infertilních mužů [58]. CBAVD je částí spektra fenotypu cystické fibrózy (CF), autozomálně recesivního onemocnění, jež přenáší 1 z 25 bělochů [58]. CF je způsobená genetickou mutací transmembránového regulačního CF-genu (CFTR). CFTR je velký gen (250 000 párů bází) a dodnes bylo identifikováno více než 1 000 mutací CFTR. Charakteristika mužů s CBAVD zahrnuje absenci chámovodu, hypoplastické nefunkční semenné váčky a ejakulatorní kanálky a zbytky nadvarlat, často složené pouze z oblasti hlavy, která je tuhá a distendovaná [59]. Sperma­to­ge­neze není u těchto pacientů narušena, sperma lze získat z nadvarlete (mikro­chi­rur­gická epididymální aspirace spermií) pro využití při ICSI-IVF, což umožňuje postiženým párům dosáhnout otěhotnění. Muži s CBAVD a jejich ženy by měli být vyšetřeni pro možnou přítomnost mutací CFTR a před započetím získávání spermií by měli podstoupit genetické poradenství.

Rutinní analýza genu CFTR je k dispozici ve většině genetických laboratoří. V klinických diagnostických laboratořích je prováděn test na pouze asi 30 mutací z 1 000 možných, takže může být přítomna mutace, jež není identifikována. Absen­ce mutace při těchto omezených rozbo­rech nezaručuje, že se potomek nenarodí s CF, pokud je žena také přenašečka. Navíc k 1 000 známých mutací tohoto genu existuje polymorfní intron 8 (nekódovaná oblast), jenž kvantitativně ovlivňuje tvorbu produktu CFTR-genu. Alely této polymorfní oblasti CFTR-genu obsahují 5 (5T), 7 (7T) nebo 9 (9T) tymidinů. 5T-alela způsobuje nejméně efektivní přenášení CFTR mRNA. 5T-mutace vedou k menšímu množství vzniklého proteinu a zvýšené závažnosti pozorovaného fenotypu [59]. Pro vyšetření tohoto nejběž­něj­šího polymorfizmu (5T) musí být provedena samostatná analýza, tento test se však běžně neprovádí ve všech klinických laboratořích rutinně provádějících analýzu genu CF, což zvyšuje omezení spojená s negativním výsledkem. Vzhledem k mno­ha rozličným mutacím a obtížné identifi­ka­ci všech možných mutací u jediného pa­cien­ta, se u všech pacientů s CBAVD uva­žuje o tom, že mají genetickou formu CF [59]. Muži s idiopatickou epididymální obstrukcí mají také zvýšenu incidenci mutací CF. Tito muži by také měli podstoupit test na CF před rekonstrukcí nebo mikroskopickou epididymální aspirací spermií.

Také pacienti s unilaterální absencí chámovodu jsou rizikoví a měli by podstoupit analýzu genu CFTR, přestože unilaterální absence chámovodu u pacientů s kontralaterální ledvinou může představovat jinou vrozenou anomálii.

Imunologická infertilita

Protilátky proti spermiím má 9 až 33 % infertilních párů. U 8 až 19 % těchto párů se vyskytují protilátky u muže a u 1 až 21 % u partnerky [60-62]. Rizikové faktory pro tvorbu protilátek proti spermiím u mužů zahrnují vazektomii a epididymitidu [63, 64], přestože přesná příčina tvorby těchto protilátek je často nejasná.

Obvykle nejsou zralé spermie identifikovány samy o sobě. Spermie se tvoří až od puberty, dlouho po vyvinutí imunolo­gické tolerance na autoantigeny. Sekun­dár­ní spermatocyty a zrající spermie jsou izolovány od imunitních buněk v luminální části semenných kanálků. Předpokládá se taktéž, že malý únik spermatických specifických antigenů způsobuje pozdní tole­ran­ci na tyto antigeny [65] a může také přispět k prevenci vzniku protilátek proti spermiím.

Protilátky proti spermiím mohou snížit potenciál fertility v některých významných bodech, jež jsou důležité pro přirozené oplodnění. Protilátky proti spermiím způsobují shlukování spermatických buněk, což zpomaluje motilitu spermií [66]. Také se naruší penetrace spermií hlenem děložního čípku [67]. Spermie s protilátkami proti spermiím mají také špatnou interakci mezi spermií a vajíčkem. Akrosomová reakce [68] a vazba na zona pellucida [69] mohou být narušeny, což může snížit celkový potenciál fertility.

Protilátky proti spermiím jsou nej­častěji detekovány pomocí imunologic­kého testu nebo SpermMAR-testu. Pokud jsou u infertilního páru zjištěny protilátky proti spermiím, existuje řada možností léčby. Nejprve by měli být muži s infekcí genitourinárních cest, včetně epididymitidy nebo prostatitidy léčeni vhodnými antibiotiky, a u mužů s obstrukcí duktů by měla být zvážena operační rekonstrukce. Pokud nelze zjistit přesnou příčinu výskytu protilátek proti spermiím, další terapie zahrnují imunosupresi pomocí steroidů, zpracováním spermií při intrauterinní inseminaci a IVF s ICSI [70-72].

Poruchy ejakulace

Ejakulace se sestává z koordinované depozice semene do prostatické uretry (emise), uzavření hrdla močového mě­chý­ře a kontrakce periuretrální svalovinya svaloviny pánevního dna způsobující vypuzení semene z uretry (ejakulaci). Proces ejakulace je řízen centrálním a pe­riferním nervovým systémem. Emise je řízena sympatickými neurony počínajícími v T10-L3, a procházejícími paravertebrálními sympatickými ganglii. Ejakulace vyža­duje somatickou motorickou inervaci z S2-4 a pokračuje pudendálními nervy do hrdla močového měchýře a svaloviny pánevního dna.

Abnormality ejakulace mohou vést k nedostatečné emisní ejakulaci a retrográdní ejakulaci a mohou být způsobeny neurologickými, anatomickými nebo psychologickými příčinami. Retrográdní ejakulace je zapříčiněna neúplným uzavřením hrdla močového měchýře. Diabetes mellitus způsobuje poškození periferního nervového systému, což může vést k retrográdní ejakulaci či anejakulaci. Selhání emise nebo ejakulace může být také způsobeno excizí části sympatického řetězce nebo pánevních nervů při retroperitoneální lymfadenektomii u testikulárního karcinomu nebo jiné retroperitoneální, abdo­mi­nální nebo pánevní operaci. Léze centrálního nervového systému, jako například poranění míchy a myelodysplazie mohou také způsobit ejakulatorní dysfunkci. Ně­která léčiva, jako například alfablokátory (způsobující retrográdní ejakulaci), antidepresiva, antipsychotika a některá antihypertenziva ovlivňují ejakulaci. Anatomické příčiny dysfunkce ejakulace zahrnují obstrukci ejakulatorních kanálků a předchozí operaci hrdla močového měchýře (Y-V -plastika hrdla močového měchýře, transuretrální incize nebo resekce pros­taty), vedoucí k retrográdní ejakulaci.

Léčba ejakulatorních poruch může být medikamentózní nebo operační. Neuro­lo­gické příčiny selhání emise, ejakulace a retrográdní ejakulace lze léčit sympatomimetickými látkami, jež zvyšují emisi a uzavírají hrdlo močového měchýře. Tyto medikamenty zahrnují imipramim hydro­chlo­rid a pseudoefedrin hydrochlorid. Pokud selže konverze z retrográdní na antegrádní ejakulaci, lze získat funkční spermie z močového měchýře a užít je pro intrauterinní inseminaci nebo IVF-cykly. Další techniky pro získání semene od mužů s ejakulační dysfunkcí zahrnují vibrační stimulaci a elektroejakulaci. Vibrační stimulace vyžaduje užití vibrátoru k vyvolání ejakulace a vyžaduje intaktní reflexní oblouk v torakolumbální míše [73]. Nejlepšími predikátory úspěchu užití této techniky zahrnují reflexní flexi v kyčli, při podráždění chodidla [74] a intaktní bulbokavernózní reflex [75]. U mužů, u nichž selže medikamentózní terapie a vibrační stimulace, lze přistoupit k elektroejakulaci.

Larry I. Lipshultz, MD

Division of Male Reproductive Medicine and Surgery, Scott Department of Urology, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA