INTRAKAVERNÓZNÍ VAZOAKTIVNÍ LÉČBA EREKTILNÍ DYSFUNKCE

Erektilní dysfunkce (ED) je s incidencí 10 % nejčastější sexuální dysfunkcí v dospělé mužské populaci. Intrakavernózní aplikace vazoaktivních látek se užívá v léčbě ED již více než 20 let. Metoda spočívá v autoaplikaci vazoaktivní látky do kavernózního tělesa. Dávkování je přísně individuální, nejčastěji používané léčivo je alprostadil. Výhodou je vysoká účinnost léčby a vznik erekce bez nutnosti sexuální stimulace, nevýhodou pak diskomfort spojený s aplikací a především riziko prolongované erekce. Léčba je při dodržení pravidel bezpečná, dispenzarizace urologem je nutná.

KLÍČOVÁ SLOVA:
erektilní dysfunkce, intrakavernózní léčba, prostaglandin E₁

ÚVOD

Erektilní dysfunkce (ED) je minimálně 6 měsíců trvající neschopnost dosáhnout a/nebo udržet dostatečnou erekci pro uspokojivou sexuální aktivitu [1].

S incidencí 10 % je ED nejčastější sexuální dysfunkcí v dospělé mužské populaci, avšak pouze každý desátý posti­žený muž vyhledá pomoc lékaře. Nej­čas­těji citovaná Massachusetts Male Aging Study udává prevalenci různého stupně ED u 52 % mužů mezi 40 až 70 lety [2]. V průzkumu sexuálního chování reprezentativního vzorku české populace 19 % mužů uvedlo, že někdy v životě trpěli sexuální poruchou a 15 % mužů, že mají sexuální problémy aktuálně [3].

HISTORIE

Intrakavernózní aplikace vazoaktivních lá­tek se užívá v léčbě ED již déle než 20 let.

Léčbu popularizovali v letech 1982 až 1983 francouzský cévní chirurg Virag a britský fyziolog Brindley, kteří prokázali, že intrakavernózní injekce papaverinu, fentolaminu a fenoxybenzaminu způsobuje erekci penisu [4]. Brindley doložil účinek papaverinu originálním způsobem na konferenci Americké urologické společnosti v Las Vegas v roce 1983. Na konci své přednášky si rozepnul kalhoty a ukázal auditoriu ztopořený penis po autoaplikaci papaverinu. V roce 1984 Virag navrhl léčebný protokol „intrakavernózních perfuzí papaverinem“ a představil „papaverinový test“ k vyhodnocení stupně ED. Je však třeba poznamenat, že reakci kaver­nózních těles po aplikaci papaverinu publikoval český cévní chirurg Vladimír Michal již v roce 1978 [5].

V roce 1985 popsal Zorgniotti užití kombinace papaverinu a fentolaminu v léčbě ED.

Intraarteriální aplikace prostaglandinu E₁ (PGE₁) se ve světě používala k léčbě periferních arteriálních okluzivních one­moc­nění a k prevenci amputací již od roku 1973. V Evropě byl PGE₁ schválen v roce 1984 pro léčbu periferních arteriálních okluzivních onemocnění dolních končetin a v roce 1986 Ishii navrhl diagnostické a léčebné využití PGE₁ v léčbě ED [6].

POUŽÍVANÁ LÉČIVA

Papaverin hydrochlorid je spazmolytikum, přirozený alkaloid opia. Patří mezi muskulotropní spazmolytika, inhibuje účinek a způsobuje zvýšenou koncentraci cAMP (cyklického adenozinmonofosfátu). Dila­tuje hladké svalstvo cév, a tím přispívá ke zvýšení průtoku krve v orgánech. Papa­verin způsobuje dilataci arterií, kaver­nóz­ních sinusoid i vén penisu.

Fentolamin mesylát je alfa-sympatolytikum, kompetitivní inhibitor alfa-adrenergních receptorů se silným vazodilatačním účinkem. Intrakavernózní apli­ka­ce dilatuje arteriální řečiště penisu, ne­ovlivňuje však jeho venózní systém.

Kombinace papaverinu a fentolaminu byla popsána v roce 1985 Zorgniottim a Lefleurem (30 mg papaverinu/1 mg fentolaminu v 1 ml). Papaverin používáme v dávkách 30–160 mg, fentolamin může­me přidávat v dávce 0,1–1 mg [7], Verner et al uvádějí dávky 30 a 60 mg papaveri­nu, eventuálně v kombinaci s 0,5 mg fentolaminu [8], v Evropě je dostupný ko­merč­ně vyráběný Androskat^® (30 mg papaveri­nu a 0,5 mg fentolaminu v 1 ml roztoku).

Alprostadil, synteticky připravený pro­sta­glandin E₁ s vazodilatačními a hemo­reologickými účinky se v současné době používá takřka výlučně.

Farmakologický účinek intrakaver­nóz­ně podaného alprostadilu spočívá ve zprostředkování inhibice v klidu převládající alfa1-adrenergní aktivity ve tkáni penisu (vazokonstrikce) a v jeho relaxač­ním účinku na hladkou svalovinu trámčiny kavernózních těles s následným zvýšením přítoku krve, plněním relaxovaných kaver­nózních lakun, a tím vytvoření podmínek pro uplatnění venookluzivního mechanizmu na úrovni odvodných cév. PGE₁ v endotelu arteriol i lakun kavernózních těles aktivuje enzym adenylátcyklázu, který štěpí adenozintrifosfát na cyklický adenozinmonofosfát, otevírá tak následně kalciové kanály a způsobuje pokles intra­ce­lulární koncentrace vápenatých iontů s hyperpolarizací buněčných membrán hladkého svalstva a s relaxací buněk kaver­nózního a arteriálního hladkého svalstva.

Jako látka tělu vlastní je alprostadil metabolizován již v kavernózní tkáni, jeho průnik do systémového oběhu je za normálních podmínek (tj. při uplatnění venookluzivního mechanizmu) minimální a obtížně detekovatelný. V případě, že alprostadil pronikne do systémového oběhu, je metabolizován z 60–90 % již při prvním průchodu plicním řečištěm. Enzy­matickou beta- a omega-oxidací vznikají 15-keto-PGE₁, 15-keto-13,14-dihydro-PGE₁ a 13,14-dihydro-PGE₁. Na rozdíl od 15-keto- -PGE₁ a 15-keto-13,14-dihydro-PGE₁, které jsou téměř bez biologické aktivity, 13,14--dihydro-PGE₁ snižuje krevní tlak a inhibuje agregaci destiček. U zdravého muže je 70–90 % alprostadilu rychle vyloučeno a metabolizováno při prvním průchodu plícemi s výsledným poločasem kratším než 1 minuta.

V roce 1990 byla Goldsteinem navrže­na kombinace PGE₁, papaverinu a fentol­aminu. Kombinace poskytují 2 velké výhody - nižší dávky jednotlivých léčiv, a tím i nižší finanční náklady na léčbu a vyšší účinek „trojité drogy“ ve srovnání s aplikací samotného PGE1 [9]. Bi-mix roztok obsahuje kombinaci s fentolaminem (20 µg alprostadilu a 0,5 mg fentolaminu v 1 ml), tri-mix navíc s papaverinem (10 µg alprostadilu, 30 mg papaverinu a 1 mg fentolaminu v 1 ml).

KLINICKÉ POUŽITÍ

Pacienta musíme před zahájením terapie pečlivě poučit, vysvětlit mu charakteristiku, potenciální omezení a vedlejší účinky léčby. Z právního hlediska je nutný písemný informovaný souhlas pacienta s léčbou a jeho poučení, že musí kontaktovat lékaře při erekci trvající déle než 4 hodiny. Součástí informovaného souhlasu jsou též informace o uskladnění preparátu a likvidaci použitého zdravotnického materiálu.

Dávkování je přísně individuální, doporučená zahajovací dávka je 2,5 µg, terapeutická dávka většinou 10–20 µg, maximální 60 µg v jedné injekci. U pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory podáváme dávky vyšší než 20 µg s určitou opatrností (tab). Šetrná titrace a nízké iniciální dávky (1–5 µg) jsou nutné také u mužů s neurogenními příčinami ED (transverzální léze míšní, roztroušená skleróza) vzhledem k jejich výrazné hypersenzitivitě. Přípravek se používá maximálně 1krát denně, avšak ne častěji než 3krát týdně.

Intrakavernózní aplikace PGE₁ vyvolá u mužů s funkčním cévním řečištěm během 5–15 minut erekci bez nutnosti sexuální stimulace. Erekce trvá podle použité dávky a citlivosti pacienta desítky minut až hodiny, cílem je dosáhnout trvání erekce po dobu 20–60 minut. Maximální doba bezpečné erekce jsou 3 hodiny.

Metoda spočívá v autoaplikaci vazoaktivní látky do jednoho z kavernózních těles. Po dezinfekci laterální strany penisu aplikujeme inzulínovou stříkačkou (jehla 29G) nebo autoinjektorem léčivo tak, aby špička jehly dosáhla do střední části ka­vernózního tělesa (obr. 1a,b). Injekci nepodáváme na dorzální nebo ventrální straně penisu, abychom zamezili poško­ze­ní neurovaskulárního svazku nebo uretry. Montorsi et al doporučují pro dobré vstřebání léku tření báze penisu mezi pravým palcem a ukazovákem okamžitě po apli­kaci injekce, zatímco volnou část penisu masíruje pacient až 5 minut na laterální straně po celé jeho délce mezi levým palcem, ukazovákem a prostředníkem [10].

Erektilní odpověď zhodnotí pacient i lékař. Terapeutická dávka způsobí 50–75 % maximální erekce uváděné pacientem. Pokud pacient dosáhne maxi­mální rigidní erekce v průběhu titrační fáze, v domácím prostředí aplikuje dávky o 1/3 nižší. Současná sexuální stimulace potencuje účinek léčiva. Jestliže první injekce nezpůsobí uspokojivou erektilní odpověď, aplikujeme další injekci nejméně po 24 hodinách a dávku zvyšujeme zpra­vidla o 5–10 µg PGE₁. Takto stanovíme pro každého pacienta optimální dávku i objem injikovaného léčiva. Pacienty kontrolujeme 1krát měsíčně v prvních 2 měsících léčby, poté každé 3 měsíce. Zaznamenáváme frekvence aplikací, trvání a charakter erekcí a spokojenost pacienta s léčbou. Penis vyšetřujeme na přítomnost uzlů, hematomů nebo indurací.

Autoinjekčním perem můžeme podávat dávky léčiva opakovaně a vyvarujeme se tak nekomfortní přípravy každé injekce pomocí inzulinové stříkačky. Relativní nevýhodou je vyšší pořizovací cena pera (800 Kč, nehradí pojišovna, např. Autoject2 firmy Owen Mumdorf) oproti inzulinové stříkačce (2 Kč).

Lék je dostupný po naředění v dávce 100 µg (Karon^® Zentiva, 680 Kč) nebo v dávkách 10 či 20 µg (Caverject^® Pfizer, 260, resp. 440 Kč). Roztok léčiva ucho­vá­vá­me po naředění v chladničce při teplotě 1–5° C, jeho použití je vhodné maximálně 4 týdny po naředění. Po uplynutí této doby postupně ztrácí svou účinnost. Před aplikací vždy zkontrolujeme, zda roztok nezměnil barvu nebo zda se v něm nevytvořil precipitát.

Kontraindikacemi léčby jsou těžší hemoragické diatézy, M. Peyronie, náchylnost k priapizmu (např. srpkovitá anémie, mnohočetný myelom, leukemie), idiopa­tic­ký priapizmus, kardiopulmonální dekompenzace, závaznější psychiatrické one­moc­­nění, ale i nespolupráce pacienta, jeho nedostatečná zručnost, slabozrakost nebo výrazná obezita.

Podle velikosti dávky a reaktivity pacienta může dojít k systémové vazodilataci, která se může projevovat zarudnutím, pocením, návaly horka, slabostí, tachykardií, poklesem krevního tlaku až závratí.

Dlouhodobý účinek PGE₁ na kavernózní tkáň

Je běžné, že v průběhu intrakavernózní léčby se frekvence spontánních erekcí zvyšuje.

PGE₁ vykazuje při dlouhodobém intra­kavernózním podávání významný pozitivní vliv na arteriální cirkulaci a funkci kaver­nózních těles. Lue a Porst prokázali duplexní sonografií, že průsvit arterií a průtok krve v hlubokých kavernózních arte­riích se u pacientů s arteriální okluzivní nemocí výrazně zvýšil po opakované intra­kavernózní aplikaci PGE₁. Je pravděpodobné, že mechanizmus, kterým lék účinkuje na periferní arteriální onemocnění, zlepšuje i průtok krve penisem. Papaverin i PGE₁ způsobují hypertrofii kavernózní svaloviny, papaverin nadto také atrofii, fibrózu a změnu uspořádání kavernózní svaloviny. PGE₁ přímo relaxuje buňky hladkého svalstva cév a kavernózních těles, „tonizuje“ sinusoidální svalovinu, stimuluje neovaskularizaci, inhibuje agregaci krevních destiček, snižuje propustnost lipoproteinů do stěn cév, snižuje presynaptické uvol­ňo­vání noradrenalinu, a zabraňuje tak progresi aterosklerózy.

Moreland et al prokázali, že PGE₁ po­tla­čuje indukci kolagenové syntézy ovliv­něním transformačního růstového faktoru beta 1 (Transforming Growth Factor ß1 - TGFß1) v buňkách hladkého svalstva ka­vernózních těles u člověka. Syntézu kolagenu pozorovali na primárních kulturách těchto buněk, které tvoří mRNA pro TGFß1 - hlavní regulátor syntézy extra­ce­lulární matrix. Buňky indukovaly za přítomnosti exogenních TGFß1 2,5-4,5krát vyšší nárůst syntézy kolagenu typu I a III, zatímco společně s PGE₁ a s TGFß1 snižovaly indukci syntézy kolagenu typu I, III a V/XI. Prostaglandiny a TGFß1 mají klíčovou úlohu v ovlivnění syntézy kolagenu v ka­ver­nózních tělesech, a tím v regulaci fibrózy kavernózních těles [11].

VÝSLEDKY

Od roku 1983 byla účinnost a bezpečnost intrakavernózní aplikace vazoaktivních lá­tek ověřena na více než 5 000 pacientech.

Monoterapie alprostadilem je účinná u 70 % pacientů, kombinovaná léčba je pak úspěšná u 90 % mužů s ED [12]. V evropské multicentrické studii trvající 4 roky vyhodnotili Porst et al výsledky intrakavernózní léčby alprostadilem u 162 pacientů s ED. Z celkového počtu 16 886 aplikovaných injekcí jich 93 % vedlo k erekci dostatečné k pohlavnímu styku. Prolongovaná erekce delší než 6 hodin nastala u 2 (1,2 %) pacientů, bolestivá erekce u 29 % (47) pacientů v 1. roce léčby s následným poklesem na 12 % ve 4. roce léčby, hematomy u 33 % (54) pacientů v 1. roce s poklesem na 12,1 % ve 4. roce léčby, uzly, plaky nebo deviace penisu u 19 (11,7 %) se spontánním odezněním u 9 pacientů. 4 roky léčby dokončilo však pouze 54 (33 %) pacientů (13). Shabsigh et al zkoumali 67 pacientů, kteří nereagovali na léčbu sildenafilem v dávce 50–100 mg. Pacienti prošli ambulantní titrací a následnou 6týdenní léčbou alprostadilem v domácím prostředí. Zlep­šení odpovědí na otázky č. 3 a 4 IIEF bylo 90%, resp. 85%. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla penilní bolest u 25 (29,4 %) pacientů [14]. Heráček et al vyhodnotili 2 protokoly léčby alprostadilem u 27 pa­cien­tů po radikální prostatektomii. Před­ope­rační aplikace PGE₁ a pooperační včasné zahájení léčby ED vedly ke zlepšení celkové erektilní funkce, výraznému snížení průměrné dávky dostačující k dosažení pohlavního styku a vyšší spokojenosti s léčbou [15].

Nevýhodou léčby je diskomfort spojený s autoaplikací a nutnost plánování sexuální aktivity. Možná i proto upustí do 2 let od této formy léčby přibližně 55 % pacientů [16]. Nejčastější důvody k ukončení léčby jsou snížená sexuální apetence, finanční náklady léčby, diskomfort spojený s apli­ka­cí a nezájem sexuální partnerky.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Nejčastější nežádoucí účinky léčby jsou hematomy v místě vpichu (3–5 % pacientů), palčivá bolest po injekci (10–20 %), poškození uretry, fibrotické změny kaver­nóz­ních těles, angulace penisu a prolongo­vaná erekce až priapizmus. Klinicky nejzávažnější komplikace jsou fibrotické změny kavernózních těles a prolongovaná erekce.

Nežádoucí účinky při monoterapii papaverinem mohou být kromě priapizmu nebo infiltrátu v tunica albuginea v mís­tech vpichu také arytmie, tachykardie a hy­po­tenze, méně časté jsou bolesti hlavy, vertigo, somnolence nebo kožní vyrážky.

Fibrotické změny kavernózních těles se vyskytují častěji u pacientů, kteří aplikují injekce velmi často a nekomprimují místo vpichu na dostatečně dlouhou dobu. Vznikají tak opakovaná mikrotraumata kavernózních těles a intrakavernózní he­ma­tomy. Výskyt se uvádí u 2–60 % pacientů, méně často při užívání PGE₁ (3 %).

Prolongované erekce až priapizmus se vyskytují obvykle v průběhu titrace dávky. Mohou však nastat po úmyslném nebo neúmyslném zvýšení dávky pacientem a také v důsledku pozitivního psychologic­kého účinku léčby nebo zlepšenou „kompliancí“ kavernózních těles. Jejich výskyt je mezi 2–15 %, nejčastěji při monoterapii papaverinem, méně často u PGE₁ (2 %).

Již po několika hodinách městnání krve v kavernózních tělesech dochází k hypoxii, hyperkapnii a acidóze. Zvýšení viskozity krve způsobuje edém, a poté nekrózu endotelu s následnou trombotizací trabekul a eventuální fibrózní přestavbou trombu.

Při erekci, která je delší než 4 hodiny, musí pacient kontaktovat lékaře. Intra­ka­ver­nózní tlak snižujeme aspirací krve z ka­ver­nózních těles jehlou 19 gauge. Pokud penis ani poté neochabuje, provádíme intra­kavernózní aplikaci adrenalinu v koncentraci 10 µg/ml (1 mg adrenalinu ve 100 ml fyziologického roztoku); 1 ml takto naředěného roztoku adrenalinu aplikujeme intrakavernózně i opakovaně kaž­dých 5 minut.

ZÁVĚR

Lékem první volby ED zůstávají inhibitory fosfodiesterázy 5 (phosphodiesteraze 5 -- PDE 5), léčba je jednoduchá a při dodržení kontraindikací bezpečná. Absolutní kontra­indikace je léčba nitráty nebo donory NO, jelikož inhibitory PDE 5 potencují jejich vazodilatační, hypotenzivní a antikoagulační účinky. Relativní kontraindikace jsou nestabilní nebo těžká kardiovaskulární onemocnění, zvýšené opatrnosti je třeba u pacientů s poškozením jaterních nebo renálních funkcí a u pacientů nad 65 roků, u nichž je snížena clearance léku.

U mužů, které nemůžeme léčit nebo léčíme bez úspěchu inhibitory PDE 5, používáme miniinvazivní léčbu intrakaver­nózní aplikací vazoaktivních látek (alprostadil, eventuálně v kombinaci s papaverinem a/nebo s fentolaminem). Výhodou je vysoká účinnost léčby a vznik erekce bez nutnosti sexuální stimulace, nevýhodou pak diskomfort spojený s aplikací a především riziko prolongované erekce. Léčba je při dodržení pravidel bezpečná, dispenzarizace urologem je nutná. Preskripce léčiv není omezena odborností a běžně není hrazena zdravotními pojišovnami.

MUDr. Jiří Heráček^1,2

doc. MUDr. Michael Urban^1,2

MUDr. Martin Lukeš¹

doc. MUDr. Roman Zachoval, Ph.D.¹

MUDr. Miroslav Záleský¹

MUDr. Lukáš Bittner¹

¹Urologická klinika 3. LF UK a FNKV, Praha

²Androgeos - soukromé urologické a andrologické centrum, Praha