Diagnostika a léčba hemofagocytující lymfohistiocytózy

Overview

Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH) je syndrom nepřiměřeně silné zánětlivé odpovědi vyvolaný excesivní aktivací lymfocytů a makrofágů s následnou nadprodukcí cytokinů, které způsobují život ohrožující orgánové poškození. Postihuje pacienty s vrozenými genetickými abnormitami, krevními malignitami, chronickými zánětlivými stavy nebo infekcí. Nejčastějšími příznaky onemocnění jsou horečka, cytopenie v periferní krvi, splenomegalie, hyperferitinémie, transaminitida. Včasná diagnóza spouštěče HLH, jakým je virová infekce nebo malignita, je pro zlepšení osudu pacientů klíčová. Léčbu HLH je často nutné zahájit před stanovením diagnózy predisponujícího onemocnění. Léčbou první volby může v takové situaci být kombinace kortikosteroidů a anakinry. Pacienti s primární HLH vyžadují intenzivní léčbu kombinací kortikoidů a etoposidu a většinou jsou indikováni k alogenní transplantaci krvetvorných buněk.

Klíčová slova:

diagnostika – léčba – primární hemofagocytující lymfohistiocytóza – sekundární hemofagocytující lymfohistiocytóza

ÚVOD

Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH) je syndrom nepřiměřeně silné zánětlivé odpovědi vyvolaný excesivní aktivací lymfocytů a makrofágů s následnou nadprodukcí cytokinů, které způsobují život ohrožující orgánové poškození. Spouštěčem je často virová infekce, méně často infekce bakteriální, ale spouštěč nemusí být prokázán. Schematické zobrazení etiopatogeneze HLH je na obr. 1. Zmnožené hemofagocytující makrofágy v kostní dřeni a retikuloendoteliálním systému dalších orgánů jsou symbolem onemocnění (obr. 2).

Syndrom se manifestuje horečkou, hyperferitinémií, cytopenií postihující více krevních linií, hepatosplenomegalií a dalšími projevy cytokinové bouře [1]. Včasná diagnóza a neodkladná léčba jsou základními předpoklady zvládnutí ataky tohoto závažného onemocnění [2].

Základní rozdělení HLH na primární a sekundární onemocnění se nachází v tab. 1.

PRIMÁRNÍ HLH

Z virů je vyvolavatelem HLH nejčastěji Epstein-Barrové virus (EBV), který může spustit HLH u jedinců bez prokázaného predisponujícího onemocnění, stejně jako vyvolat tuto nepřiměřenou zánětlivou reakci u jedinců s predisponujícím onemocněním, jako je genetický defekt – neschopnost produkovat perforin či spustit degranulaci NK buněk a cytotoxických T-lymfocytů s následným uvolněním granzymu, vyvolávajícím apoptózu infekcí napadených buněk (obr. 3). Důsledkem je neschopnost CD8+ T-lymfocytů eliminovat aktivované antigen prezentující buňky (APC), což má za následek spirálu přetrvávající prezentace antigenu a aktivace T-lymfocytů.

Primární imunodeficience spojené s rizikem HLH jsou uvedeny v tab. 1. V České republice se vyskytuje familiární hemofagocytující lymfohistiocytóza (FHL) 2., 3. a 5. typu a Chediakův-Higashiho syndrom. FHL 4 a Griscelliho syndrom se vyskytují u Turků a Arabů. Chybění perforinu lze prokázat průtokovou cytometrií (FHL 2), ostatní podtypy FHL vykazují poruchu produkce sekrečních granul, kterou lze prokázat funkčním testem průtokovou cytometrií NK buněk. Diagnózu potvrdí průkaz mutace genů. FHL jsou autozomálně recesivní onemocnění, která se manifestují především u malých dětí (kojenců a batolat) a bez rychle zahájené a účinné léčby kombinací kortikoidů, etoposidu a cyklosporinu A a následné alogenní transplantace krvetvorných buněk (HSCT) vedou k smrti již při první atace nebo při recidivě [3]. Primární HLH se může výjimečně manifestovat u starších dětí, dospívajících i dospělých při výskytu hypomorfních mutací v genech spojených s onemocněním [4].

Diagnóza HLH je stanovena podle tzv. HLH 2004 kritérií (vypracovaných pro potřeby studie léčby primární HLH), která jsou uvedena v tab. 2 [5].

Důležitými biomarkery extrémního zánětu jsou horečka, hyperferitinémie a vysoká hladina solubilního receptoru alfa pro interleukin 2 (sCD25), který je produkován aktivovanými T-lymfocyty. Klinickými a laboratorními důsledky jsou cytopenie v periferní krvi, hypertriglyceridémie, hypofibrinogenémie a hemofagocytóza zmnoženými makrofágy kostní dřeně. Je třeba mít na mysli, že pacient nemusí splňovat požadovaná kritéria diagnózy HLH od začátku onemocnění, ale až v jeho průběhu. Primární imunodeficienci jako příčinu HLH prokážou funkční testy chyběním perforinu v lymfocytech, poruchou degranulace v NK buňkách, molekulárním vyšetřením panelem genů spojených s tímto onemocněním. Vzácný Chediakův-Higashiho syndrom má nález abnormální granulace v neutrofilech a lymfocytech a parciální albinizmus postižených dětí.

Lymfoproliferativní syndrom vázaný na X chromozom (XLP) je spojen s neschopností zvládnout EBV infekci v důsledku poruchy funkce cytotoxických lymfocytů a NK buněk s rozvojem fatální ataky HLH. Deficit na X chromozom vázaného inhibitoru apoptózy (XIAP) vede k poruše regulace inflamazómu nepřiměřeně aktivujícího zánětlivou kaskádu na podnět, načež je důsledkem vznik HLH.

HLH SPOJENÁ S INFEKČNÍM A MALIGNÍM ONEMOCNĚNÍM

EBV je schopen vyvolat HLH i u jedinců bez predisponujícího onemocnění, ale častěji u dětí než u dospívajících a dospělých, u kterých musíme vždy vyloučit hematologickou malignitu, nejčastěji maligní lymfom [6]. Tito pacienti jsou indikováni k provedení PET-CT/MR a i opakovaným biopsiím zvětšených lymfatických uzlin [7]. HLH může být prvním projevem nádoru nebo může komplikovat léčbu, jako se to může stát u akutních leukemií. Z lymfomů se HLH častěji vyskytuje u anaplastického velkobuněčného lymfomu, jiných lymfomů z T/NK buněk, ale i u DLBCL a Hodgkinova lymfomu [8]. Pro stanovení diagnózy HLH komplikující zhoubné nádory se uplatňují HLH-2004 diagnostická kritéria, ale s vědomím skutečnosti, že byla vytvořena pro primární HLH. Kombinace s CD25 > 3 900 U/ml a feritinu > 1 000 ng/ml je se senzitivitou 84 % a specifitou 81 % cenným biomarkerem pro diagnózu i predikci mortality HLH u maligních nádorů [9]. Na ASH 2023 prezentovala francouzská skupina rizikové skóre usnadňující predikci malignity u dospělých pacientů s HLH, které je založené na pěti parametrech: věku, výši IL-10, IL-18, TNFa a poměru CD4/CD8 lymfocytů [10].

HLH U AUTOIMUNITNÍCH A AUTOINFLAMATORNÍCH ONEMOCNĚNÍ

HLH může být prvním projevem systémových autoimunitních onemocnění nebo se může vyskytnout v průběhu jejich léčby. Jedná se zejména o Stillovu nemoc dospělých, systémovou formu juvenilní idiopatické artritidy (sJIA) a systémový lupus erytematodes (SLE). V těchto případech se pro HLH používá termín syndrom aktivovaných makrofágů (MAS) a má samostatná diagnostická kritéria odlišná od HLH-2004 kritérií využívaných pro diagnostiku primárních HLH a HLH spojených s maligním onemocněním, která se nacházejí v tab. 3 [11]. V diagnostice MAS u dospělých se rovněž uplatňuje tzv. H-skóre, které je uvedeno v tab. 4 [12]. Hodnocené biomarkery nepřiměřené intenzity zánětlivé odpovědi a cytopenie v krevním obraze se pohybují v nižších hodnotách, než je tomu u HLH-2004 diagnostických kritérií. Důležité jsou trendy jejich poklesu či vzestupu, nejen absolutní hodnoty. Stillova nemoc dospělých a systémová forma juvenilní idiopatické artritidy u dětí jsou totožná onemocnění, lišící se pouze věkem nemocných. Diagnóza těchto autoinflamatorních onemocnění je per exclusionem po vyloučení infekce, malignity a jiných systémových autoimunitních onemocnění. Klinické a laboratorní projevy zahrnují horečku, bolesti kloubů (s i bez současné artritidy), bolesti hltanu, vyrážku, lymfadenopatii, hepato- a splenomegalii, serozitidy, leukocytózu, zvýšený CRP, zvýšené transaminázy a hyperferitinémii. Pro diagnózu se využívají Yamaguchiho kritéria [13]. MAS syndrom se vyvíjí u 10 % těchto pacientů, pacienti v riziku MAS mají vyšší rizikové skóre tíže Stillovy nemoci.

Pacienti s těžkým průběhem sekundární HLH, komplikující virová onemocnění, malignity nebo systémové autoimunity, mají častěji nález variant genů postižených u primární HLH [14]. Je třeba mít na mysli HLH v diferenciální diagnóze dospělých pacientů ležících na jednotkách intenzivní péče se sepsí, cytopeniemi a multiorgánovým selháním nereagující na standardní léčbu. Sepse může být spouštěčem HLH [4]. Ataka HLH může v podobě těžké formy cytokinového syndromu komplikovat léčbu leukemií a lymfomů CAR‑T-lymfocyty, které po aktivaci nádorovými buňkami aktivují makrofágy, což má za následek progresi nebo recidivu syndromu uvolnění cytokinů s nárůstem hyperferitinémie a zhoršením cytopenií v periferní krvi [15].

Diagnostický postup při podezření na HLH a léčebné přístupy k jednotlivým formám nemoci jsou shrnuty v obr. 4 [11].

LÉČBA HLH

Protože se jedná o akutní onemocnění hrozící multiorgánovým selháním, je po splnění kritérií HLH nutná léčba i před stanovením diagnózy základního onemocnění, která je pro překryv příznaků s jinými systémovými nemocemi často opožděná. Lékem první volby jsou kortikoidy, které se při progresi stavu kombinují s anakinrou (antagonista receptoru pro IL-1), ev. s vysokodávkovanými imunoglobuliny. Je třeba mít na mysli, že léčba ataky HLH kortikoidy může zastřít diagnózu lymfomu [16]. Jedná-li se o HLH asociovanou s infekcí nebo autoimunitním onemocněním, pokračuje se v této léčbě. Součástí cytokinové bouře je u HLH zvýšená produkce IL-1. Blokáda jeho receptoru anakinrou je proto rozumnou léčebnou strategií, ovšem pro zvládnutí MAS jsou často nutné vysoké dávky léku. Výjimku tvoří leishmanióza, kterou se naši občané mohou nakazit při svých dovolených ve Středomoří a která vyžaduje léčbu lipozomálním amfotericinem B. Nedaří-li se infekcí nebo autoimunitou vyvolanou HLH dostat pod kontrolu, je nutné k léčbě ve výjimečných případech přidat etoposid jako v protokolu HLH-94, jehož schéma se nachází v obr. 5. Kombinace dexametazonu a etoposidu likviduje APC a CD8+ T-lymfocyty, a významně tak snižuje produkci zánětlivých cytokinů a tlumí nepřiměřenou intenzitu zánětlivé odpovědi s orgánovým poškozením.

Iniciální schéma podání etoposidu je u dětí 150 mg/m² 2× týdně. Pro dospělé je ale ve srovnání s dětmi vhodné podávat etoposid 1× týdně a v nižší dávce 100 nebo jen 50 mg/m² u starších pacientů [17]. HLH komplikující krevní malignity vyžaduje k zvládnutí zahájit léčbu podle protokolu HLH-94 a po zvládnutí ataky pokračovat v léčbě zaměřené na základní onemocnění. Prognóza je u dospělých pacientů přesto špatná a s pravděpodobností dvouletého přežití pouze 25 % v recentní švédské práci [8]. Děti s familiární hemofagocytující lymfohistiocytózou (FHL) a jinými formami primární HLH vyžadují léčbu podle HLH- -94 protokolu a po dosažení kompletní nebo parciální remise alogenní myeloablativní HSCT s redukovanou toxicitou (klíčovými léky jsou v přípravném režimu busulfan nebo treosulfan), která je podmínkou vyléčení jejich primární imunodeficience. Ataka HLH je indikací k alogenní HSCT i u dětí s XLP1 a XIAP, jejichž klinické projevy onemocnění mohou být různorodější. Šance na vyléčení dětí s primární HLH se při tomto postupu (imunosupresivní léčba s etoposidem a časná alogenní HSCT) zvýšila na 77 % [18].

Důležitou součástí monitorování pacientů je průkaz postižení CNS (křeče, změny bílé hmoty na MRI, lymfocytóza v mozkomíšním moku) vyžadující neodkladnou intratekální aplikaci metotrexátu ve snaze zabránit dlouhodobým následkům. U dětí s primární HLH, ale ani u některých dospělých nemusí léčbou podle HLH-94 dojít k remisi nemoci nebo může ve fázi poklesu dávky kortikoidů a etoposidu dojít k relapsu HLH. Biomarkery nedostatečné odpovědi na léčbu s nepříznivým prognostickým významem jsou po týdnu léčby méně než 25% pokles iniciální hodnoty sCD25, a to spolu s absolutní hodnotou sCD25, výší trombocytů, lymfocytů a urey. Nález více než 3 těchto prognostických nepříznivých znaků je spojen s vysokým rizikem úmrtí [19]. Léčbou druhé volby při progresi nemoci nebo relapsu je podání monoklonální protilátky emapalumabu proti interferonu gama, jehož produkce je při atace HLH zvýšená [20]. Produkci cytokinů rovněž snižuje alemtuzumab, který účinně depletuje T-lymfocyty a NK buňky, které mají na svém povrchu antigen CD52. Dalším lékem ověřovaným v léčbě refrakterní, progredující a relabující nemoci je ruxolitinib, který inhibicí JAK/STAT dráhy blokuje aktivaci T-lymfocytů a tím produkci cytokinů.

ZÁVĚR

Bez rychlé diagnózy a odpovídající léčby může být průběh HLH fatální. Vzhledem k vzácnosti a různorodosti HLH je diagnóza obtížná a často opožděná („Making distinctions among various diseases causing HLH at the bedside is monumental challenge for clinicians“ A. Kumar, ASH 2023). Je třeba mít na mysli i raritní diagnózy. Pozor na chybnou diagnózu a léčbu stavů HLH imitujících (leishmanióza). Včasná diagnóza spouštěče HLH, jakým je infekce nebo malignita, je pro zlepšení osudu pacientů klíčová. Vyšetření hladin sérového feritinu a sCD25 může urychlit diagnózu HLH zejména u maligních onemocnění, přičemž má i prognostický význam. Pacienti s primární HLH vyžadují intenzivní léčbu a jsou většinou indikováni k alogenní HSCT. Léčbu HLH je často nutné zahájit před stanovením diagnózy predisponujícího onemocnění. Léčbou první volby může v takové situaci být kombinace kortikosteroidů a anakinry.