Autoinflamatorní choroby se symptomy, které připomínají maligní krevní choroby – syndrom Schnitzlerové, Stillova choroba dospělých, SAPHO a VEXAS syndrom

Overview

Text popisuje čtyři autoinflamatorní choroby s manifestací až ve věku dospělém. Všechny mají symptomy, které připomínají hemoblastózy, a tak se pacienti často objevují v hematologických ambulancích. Pro syndrom Schnitzlerové jsou charakteristické autoinflamatorní symptomy v kombinaci s monoklonálním imunoglobulinem (hlavně typu IgM). Zánětlivé projevy postihují kůži (chronická urtika), způsobují změny laboratorních hodnot a bolesti kostí a kloubů. Pacienti přicházejí k lékaři s kožními projevy typu chronické urtiky či Sweetova syndromu. Adult-onset Still’s disease (AOSD) je autoinflamatorní onemocnění s vysokými nočními horečkami, které jsou hlavním znakem nemoci. Provází jej kloubní záněty a kožní změny typu kožní vyrážky lososovité barvy, bolesti v krku a lymfadenopatie. VEXAS syndrom je monogenní autoinflamatorní choroba s první manifestací v dospělosti. Je způsobena somatickou mutací genu UBA1 v hemopoetických progenitorových buňkách. Tato nemoc poškozuje četné orgány, způsobuje kožní změny, plicní alveolitidy, vaskulitidy a vede k selhání kostní dřeně pod obrazem myelodysplastického syndromu. SAPHO syndrom je charakteristický kombinací osteitidy, osteolytických kostních destrukcí, osteoartikulárními změnami a kožními projevy. SAPHO syndrom indukuje zánětlivé kostní změny (jak osteolytické, tak hyperostototické) a způsobuje bolesti kloubů (synovitis). Kožními projevy jsou akné a pustulózy. Z uvedených čtyř chorob manifestujících se v dospělosti má pouze VEXAS syndrom diagnostickou UBA1 mutaci, pro stanovení diagnóz dalších tří nemocí jsou používána mezinárodní kritéria. V textu jsou diskutovány nejnovější diagnostické a léčebné možnosti.

Klíčová slova:

syndrom Schnitzlerové – SAPHO syndrom – VEXAS syndrom – autoinflamatorní choroby – adult onset Still disease (AOSD)

ÚVOD

Poznatky z oblasti imunity a imunitou vyvolaných chorob, a tím i jejich klasifikace, se vyvíjejí podobnou rychlostí jako poznatky v oblasti hematologie či snad ještě rychleji. V minulém století jsme si pod termínem „imunitou mediované nemoci“ představovali choroby způsobené protilátkovou (adaptivní) imunitou. Koncept autoinflamatorních chorob, způsobených poruchou vrozené imunity, byl popsán poprvé v roce 1999 [1]. Tak vznikla koncepce autoinflamatorních a autoimunitních chorob. To byly dva krajní póly a mezi nimi byly umístěny choroby s komplexní etiologií s autoimunitními i autoinflamatorními mechanizmy (např. spondylartritida či reaktivní artritida). Tyto představy ilustruje schéma 1, zveřejněné v roce 2021 [2].

Ale postupně byl překonán i tento názor a dnes se v kategorii imunitně podmíněných chorob hovoří o inflamazopatiích, interferonopatiích, poruchách NFkB dráhy, monogenních vaskulitidách, poruchách zpracování antigenu, poruchách proteazomu a dalších molekulárních příčinách imunitních chorob. Nakonec k imunitou mediovaným chorobám patří i IgG4 related disease a Castlemanova choroba a také idiopatická retroperitonální fibróza. Poznání chorob způsobených imunitou se tedy velmi rychle prohlubuje a jen specializovaní odborníci na imunitní choroby jsou schopni s tímto rozvojem poznání držet krok [3,4]. Nicméně schéma 1 umožňuje udělat si alespoň hrubou představu o komplexnosti těchto chorob, a proto je zde uvádíme.

V rámci úvodu není možné představit zde celé spektrum chorob s autoinflamatorní etiologií. Výše uvedenými řádky chceme jen poukázat na prudký rozvoj v této oblasti. Za cíl následujícího textu jsme si stanovili podat informace dostačující k diagnostice a léčbě čtyř autoinflamatorních chorob, které mají tyto tři společné vlastnosti:

• první příznaky vznikají v dospělosti;
• mají intenzivní zánětlivou reakci s odpovídajícími klinickými symptomy;
• symptomy těchto chorob se překrývají se symptomy hemoblastóz.

STUDIE POPISUJÍCÍ PŘEKRYV SYMPTOMŮ HEMOBLASTÓZ A AUTOINFLAMATORNÍCH CHOROB

Intenzivní zánětlivá reakce je společná jak autoinflamatorním chorobám, tak také mnohým hemoblastózám. Uvedené autoinflamatorní choroby dospělých jsou asociovány s patologickými laboratorními nálezy (leukocytóza, zvýšené markery zánětu), které provázejí také hemoblastózy. I zobrazovací vyšetření jsou často interpretována jako suspektní hemoblastóza. Inflamatorní proces může být spojen s lymfadenopatií podobně jako hemoblastóza. Je-li použito PET/CT vyšetření s radiofarmakem fluorodeoxyglukózou (FDG), tak nacházíme vysokou akumulaci FDG v kostní dřeni a u některých také v lymfatických uzlinách jako u hemoblastóz.

Pro překryv symptomů hemoblastóz a autoinflamatorních chorob zavedla skupina francouzských odborníků pracovní diagnózu „nediferencovaná systémová autoinflamatorní choroba“, v originálním názvu „undifferentiated systemic autoinflammatory disorder“ (USAID) [5]. Do kategorie USAID jsou zařazeni pacienti se známkami intenzivní systémové zánětlivé reakce při nepřítomnosti autoimunitní a infekční příčiny. To znamená, že zbývají dvě možnosti – autoinflamatorní anebo maligní onemocnění. Skupinu USAID definovali následovně:

• horečka nejasného původu se zvýšenými hodnotami zánětlivých markerů;
• vylučovacím kritériem je diagnóza autoimunitního, infekčního nebo léky indukovaného horečnatého onemocnění.

Práce popisuje soubor 26 pacientů, kteří splnili kritéria USAID s mediánem věku 70 let. Při dalším vyšetřování byla u pěti diagnostikována Stillova choroba dospělých, sedm pacientů mělo akutní myeloidní leukemii a častou diagnózou byl myelodysplastický syndrom. Šest z 18 testovaných pacientů mělo prokázanou mutaci UBA1 genu s příznaky VEXAS syndromu [5].

Pracovníci institutu v Bethesdě definovali podobně skupinu pacientů jako skupinu dospělých s intenzivní systémovou zánětlivou reakcí (adult-onset autoinflammatory syndromes), kdy byla vyloučena autoimunitní, bakteriální a také i maligní choroba, u nichž vyšetřovali exom a genom. Z této analýzy pak vzešla definice VEXAS syndromu [6].

Příčinou horečky nejasného původu (fever of uknown origin – FUO) může být myelodysplastický syndrom, ale i jiné onemocnění krvetvorby [7]. V případě Hodgkinovy nemoci či nehodgkinských lymfomů je tato systémová zánětlivá reakce nazývána termínem „B-symptomy“ a je relativně častá. Ojediněle může být i dominujícím příznakem mnohočetného myelomu [8,9].

V poslední dánské analýze konstatovali, že z 6 620 pacientů přijatých s pracovní diagnózou FUO mělo po nějaké době 343 z nich diagnostikovanou maligní chorobu [10].

Z uvedených prací vyplývá, že pokud v případech s pracovní diagnózou FUO dalšími vyšetřeními nepotvrdíme infekční, autoimunitní ani maligní chorobu, tak je vhodné použít pracovní diagnózu „nediferencovaná systémová autoinflamatorní choroba“ a vyšetření zaměřit na nejčastější v dospělosti se manifestující autoinflamatorní choroby. Z kategorie autoinflamatorních chorob dospělých s hematologickými projevy se v hematologické ambulanci nejčastěji setkáváme s: syndromem Schnitzlerové [11], Stillovou chorobou dospělých, (adult onset Still disease – AOSD) [12], VEXAS syndromem [13], SAPHO syndromem [14].

Proto v následujícím textu předložíme stručnou charakteristiku uvedených čtyř nemocí a jejich diagnostických kritérií a zmíníme návrhy dalších dvou jednotek podobných syndromu Schnitzlerové, v pořadí, které odpovídá prevalenci těchto případů na naší hematologické ambulanci. Pacientů se syndromem Schnitzlerové máme celkem 8, méně pak případů Stillovy choroby dospělých a další diagnózy. VEXAS syndrom a SAPHO syndrom evidujeme po jednom případu.

 

ORPHANET A ORPHA KÓDY

Orphanet je portál zřízený mezinárodním konsorciem 40 zemí v čele s Francií. Cílem portálu je správa informací o vzácných onemocněních umožňující propojení národních registrů těchto vzácných chorob. Jednotné kódování zlepší informovanost o epidemiologii této skupiny chorob. Hlavním produktem Orphanetu je komplexní systém terminologie vzácných onemocnění a kódovací systém pro jednoznačnou identifikaci těchto chorob – ORPHA kódy. Na základě této terminologie jsou pak tvořeny klinické klasifikace pro jednotlivé obory. Datové podklady k terminologii i klasifikacím vzácných chorob je možné najít na portálu orphadata.org.

ORPHA kódy jsou v současnosti považovány za standard identifikace vzácných onemocnění a jsou mimo jiné podkladem pro katalogizaci a identifikaci vzácných onemocnění v 11. verzi Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN-11). Terminologii Orphanetu v české podobě připravuje UZIS ČR ve spolupráci s Národním koordinačním centrem pro vzácná onemocnění při Ústavu biologie a lékařské genetiky 2. LF UK a FN v Motole. Elektronický nástroj pro vyhledávání ORPHA kódu lze nalézt na stránkách Společnosti lékařské genetiky a genomiky – SLG.cz – Hlavní strana. Z této internetové stránky jsme připravili tab. 1. Uvádíme v ní jak ORPHA kódy, tak kódy MKN-10 klasifikace, které je nutné vkládat do žádostí revizním lékařům o léky, které jsou u těchto chorob účinné, ale nemají tuto indikaci v oficiální registraci produktu, protože kvůli nízké prevalenci těchto chorob by bylo krajně obtížné provádět pro tyto nemoci registrační studie nových léků.

 

SYNDROM SCHNITZLEROVÉ

V roce 1972 a 1974 francouzská kožní lékařka Liliane Schnitzler popsala poprvé pět pacientů, kteří měli:

• opakované výsevy kopřivkových morf;
• systémovou zánětlivou reakci kolísavé intenzity se zintenzivněním v době erupce nových kožních morf;
• bolesti kloubů a kostí, obvykle dolních končetin.

 

Laboratorní a zobrazovací nálezy:

• monoklonální imunoglobulin typu IgM (M-IgM), vzácně typu IgG;
• ložiska hyperostózy, případně kombinace hyperostózy a osteolýzy;
• lymfadenopatii.

 

Dnes je syndrom Schnitzlerové registrován jako velmi vzácná choroba v Mezinárodní klasifikaci nemocí MKN-10 pod kódem L50.8.

Tato nemoc je stále poddiagnostikována. Již před lety na to upozornila práce z Mayo Clinic v USA, kde v letech 1972–2010 evidovali pouze 16 pacientů se syndromem Schnitzlerové. Ve sledování však měli 4 103 pacientů s monoklonální gamapatií nejistého významu typu IgM (MGUS-IgM). Tito pacienti byli dlouhodobě sledování ošetřujícími hematology s cílem včas identifikovat transformaci MGUS-IgM do Waldenströmovy makroglobulinémie. V tomto velkém souboru provedli skríning syndromu Schnitzlerové a odhalili dalších 46 nerozpoznaných případů. Pacienti s touto nově rozpoznanou nemocí uváděli, že si často stěžovali svým lékařům na febrilie či subfebrilie (54 %) a/nebo na bolesti kostí a kloubů (78 %). Tyto stesky však jejich lékaře nevedly k dalším diagnostickým krokům, a to pravděpodobně proto, že o existenci tohoto vzácného syndromu nečetli a nevěděli. Počet nerozpoznaných nemocných tedy v souboru Mayo Clinic 2× převyšoval počet rozpoznaných.

Autoři této zatím největší analýzy došli k závěru, že syndrom Schnitzlerové může být vyjádřen až u 1,5 % pacientů s MGUS typu IgM či s Waldenströmovou makroglobulinémií [15].

Citovaná práce dále uvádí, že urticaria má v populaci prevalenci 5,9 %, ale prevalence chronické urtiky je podstatně nižší, 0,8 %. Proto autoři této práce doporučují u každé chronické urtiky vyšetřit monoklonální imunoglobulin. Data o prevalenci syndromu Schnitzlerové jsme našli jen na portálu Orphanet, ale zde uvedený údaj o prevalenci menší než 1 /1 000 000 považujeme za podhodnocený, protože jen naše pracoviště registruje 8 případů [15]. Další epidemiologická data k této nemoci jsme však v databázi PubMed nenašli.

Symptomy nemoci

Symptomy této nemoci nejpodrobněji analyzovala Heleen de Koning, která ve své první práci shromáždila záznamy celkem 94 pacientů [16] a v pozdější práci analyzovala záznamy 281 případů publikovaných ve světě [16]. Její analýzu příznaků považujeme za velmi edukativní, a proto ji uvádíme v tab. 2.

Chronicky recidivující kopřivka se vyskytuje u všech pacientů. Kopřivkové výsevy často roky předcházejí ostatní projevy. Intervaly, v nichž se vysévají kopřivkové morfy, kolísají od dnů přes týdny až po měsíce s několika výsevy ročně. Kopřivková ložiska u této choroby jsou převážně nesvědící, pouze ve 21 % případů si pacienti stěžovali na nepříjemné svědění a někdy i pálení kůže. Angioedém je u této diagnózy vzácný. Kopřivkové morfy mají podobu rudých makul, někdy mírně vyvýšených papul nebo plaků. Pro stanovení diagnózy je vhodné provést biopsii nově vzniklé morfy. V histologickém preparátu by měla být prokazatelná infiltrace neutrofily neboli neutrofilní kožní infiltrát, ale bez projevů vaskulitidy. Kožní změny a reakce na léčbu ilustruje obr. 1.

V pořadí druhým symptomem po kožních příznacích je intermitentní horečka, kterou Heleene de Koning zaznamenala u 72 % pacientů. Frekvence atak horečky kolísá od každodenních po několik atak ročně, podobně jako je tomu s kožními projevy. Teplota se objevuje společně s výsevem kopřivky, ale také společně s bolestmi kostí či kloubů. Horečky obvykle nejsou tak vysoké jako u Stillovy nemoci dospělých [17], ale mohou být zahrnuty pod diagnózu FUO [18].

Dvě třetiny pacientů si stěžují na bolesti kloubů, ale i kostí. Někdy nemůže pacient rozlišit, zda jej bolí kloub či kost. Bolesti jsou nejčastěji lokalizované v oblasti dolních končetin, případně pánve a dolní páteře. Vzácné – ale také popisované – jsou bolesti ručních kloubů, pažní kosti a klíční kosti.

Syndrom Schnitzlerové vyvolává v kostech změny viditelné na zobrazovacích vyšetřeních. Zobrazovací metody pomohou najít odpověď na otázku, zda jde o revmatoidní bolesti kloubů, nebo bolesti kloubů a kostí typické pro tuto autoinflamatorní chorobu. Bolesti kostí souvisejí se změnami ve skeletu, s charakteristickou ložiskově zvýšenou novotvorbou kosti. Klasické FDG-PET/CT nemusí přinést jasný obraz nemoci, kostní změny prokáže spolehlivě NaF-PET/CT [19,20]. Zobrazení typických osteosklerotických změn ilustruje obr. 2.

Typickými laboratorními známkami je zvýšená sedimentace erytrocytů a zvýšená hodnota C-reaktivního proteinu (CRP). V krevním obraze bývá u 3/4 pacientů leukocytóza se zvýšením neutrofilů. U dvou třetin pacientů je přítomna anémie chronických chorob.

Dalším znakem této nemoci je monoklonální imunoglobulin, který byl v 85 % typu IgM kappa. V 7 % případů se jednalo o monoklonální imunoglobulin typu IgG [21–23].

Příznaky shodné s krevními chorobami

Přítomnost monoklonálního imunoglobulinu při autoinflamatorních příznacích může vést k diagnóze symptomatické formy Waldenströmovy makroglobulinémie. Lymfadenopatie může připomínat lymfom. Osteosklerotické změny na skeletu mají širokou diferenciální diagnostiku: osteosklerotický myelom, osteoplastické metastázy.

Diagnostická kritéria

U syndromu Schnitzlerové zatím není známa vyvolávající genetická etiologie, takže používáme kritéria. Starší kritéria se nazývají po svém autorovi „Lipskerova kritéria“ a mají stále svoji platnost [24]. V roce 2013 byla na konferenci ve Štrasburku dohodnuta upravená kritéria, která definují jistý a pravděpodobný syndrom Schnitzlerové [25]. Obsahují velká obligátní kritéria a malá fakultativní kritéria. Mezi obligátní kritéria patří kožní projevy typu urtiky a nález monoklonálního imunoglobulinu, a to nejen IgM, ale také IgG.

Do malých kritérií pak patří:

• intermitentní horečka 38 °C a výše bez jasného vysvětlení,
• známky remodelace kosti prokázané na zobrazovacích vyšetřeních,
• neutrofilní infiltrace kůže (neutrofilní urtikariální dermatóza),
• leukocytóza a/nebo zvýšené CRP (neutro- fily > 10×10⁹/l a/nebo CRP > 30 mg/l),

obojí kritéria uvádíme v tab. 3.

 

Návrhy dalších podobných jednotek

V roce 2023 byl zveřejněn návrh další jednotky ze skupiny autoinflamatorních chorob s názvem: „Paraprotein negative IL-1 mediated inflammatory dermatosis (PANID) “, která může předcházet vzniku syndromu Schnitzlerové [26].

Pracovní skupina nazvaná „French Network of Dysimmune Disorders Associated with Hemopathies“ v roce 2019 navrhla další jednotky s názvem „Monoclonal Gammopathy, Arthralgias, and Recurrent Fever Syndrome“, v níž je monoklonální imunoglobulin asociován s bolestmi kloubů a s rekurentními horečkami. Od klasického syndromu Schnitzlerové se liší absencí kožních projevů [27].

Tyto dvě citace ilustrují, jak rychle se rozvíjí tato málo známá oblast medicíny.

Pro diagnostiku je užitečné PET/CT vyšetření jak s radiofarmakem fluorodeoxyglukózou (FDG), tak průkaz ložisek hyperostózy radiofarmakem NaF (natrium fluorid).

 

Léčba a prognóza

Anakinra je od roku 2008 léčbou volby syndromu Schnitzlerové. Jinak v databázi PUBMED při zadání hesel „Schnitzler syndrome and anakinra“ se objevilo v únoru 2024 celkem 130 citací při omezení na jazyk anglický, německý a český.

Canakinumab (Ilaris) je monoklonální protilátka proti IL-1b. Canakinumab má dlouhý poločas (23–26 dní), což umožňuje delší intervaly mezi injekcemi. Podobně jako u anakinry, syndrom Schnitzlerové sice není ve výčtu oficiálních indikací, ale účinnost canakinumabu byla u syndromu Schnitzlerové doložena četnými studiemi [28–30].

Samotné autoinflamatorní onemocnění neohrožuje jejich život, pokud je dobře léčeno. Neléčený průběh nemoci často dříve vyústil do komplikací typu AA-amyloidózy. Prognóza je odvozena od biologického chování monoklonální gamapatie. V případě, že dojde k transformaci MGUS-IgM do symptomatické Waldenströmovy makroglobulinémie, tak další osud pacientů souvisí s výsledkem léčby Waldenströmovy makroglobulinémie.

Prognóze pacientů s touto nemocí se věnuje pouze jedna práce z Mayo Clinic [15]. Pacienti mají dlouhé přežití, pro které byla důležitým prognostickým faktorem hodnota hemoglobinu. Snížená hodnota hemoglobulinu je spojena s nepříznivou prognózou, jak ilustruje graf 1 a 2.

Laboratorních vyšetření u paraproteinémie IgM

U IgM gamapatií se vyskytuje monoklonální IgM v rozsáhlém koncentračním rozsahu, kde pak může být jeho kvantifikace svízelná. Dva základní přístupy kvantifikace, tj. kvantitativní odečet z SPE (serum protein electrophoresis – SPE – elektroforéza proteinů v séru) a imunochemická metoda (imunonefelometrie či imunoturbidimetrie), poskytují odlišný výsledek. Imunochemická metoda obecně poskytuje až 1,8× vyšší hodnotu oproti kvantifikaci z elektroforézy sérových proteinů (SPE) metodou denzitometrie, a to z důvodu zrychlené tvorby imunokomplexů vyplývající z povahy struktury IgM. SPE s imunofixací jsou nezastupitelné v případě biklonálních a triklonálních gamapatií. V případě gamapatií typu IgM proto sledujeme jak koncentraci celkového IgM, tak koncentraci monoklonálního IgM.

 

STILLOVA NEMOC DOSPĚLÝCH

Stillova nemoc má dva vrcholy věkové distribuce – první 15–25 let, druhý ve věku 36–46 let.

V mládí nabývá formy juvenilní artritidy a má odlišný ORHA a MKN-10 kód od Stillovy nemoci dospělých.

Může se ale manifestovat i u starších osob. Literatura rozlišuje formy:

• Stillova nemoc dospělých s dominujícími systémovými zánětlivými projevy;
• Stillova nemoc s dominujícím kloubním postižením.

 

Ze všech autoinflamatorních chorob je snad Stillově nemoci v české odborné literatuře věnováno nejvíce prostoru [31–33]. Její incidence se zvýšila v době epidemie COVID-19 [34].

Epidemiologických studií je zde velmi málo. Jedna z posledních z roku 2022 uvádí, že ve studované populaci diagnostikovali za rok 52 případů, incidence AOSD byla 0,22/100 000 a prevalence v době publikace činila 2,4/100 000, medián věku při stanovení diagnózy byl 41,5 let a 59,6 % pacientů tvořily ženy [35].

Příznaky nemoci

Klasickými klinickými příznaky Stillovy nemoci dospělých jsou: horečka a artralgie, které doplňuje kožní vyrážka a faryngitida. Horečka dosahuje ve svém vrcholu ≥ 39 °C, kulminuje obvykle večer či v noci a vrací se k normální teplotě následující ráno. Horečka může být provázena dalšími příznaky, ale také může být jediným příznakem [36,37].

Charakteristický pro Stillovu nemoc je kožní exantém, přechodný, nesvědící makulopapulární či makulární, který ale může uniknout pozornosti. Tuto diagnózu je tedy nutné brát v úvahu i při chybějící informaci o výskytu kožních změn! Uvádí, se, že nejvíce zřetelné jsou kožní projevy nemoci v průběhu febrilních epizod, tedy v noci, a proto nemusí být spatřeny. Exantém nejvíce postihuje trup a proximální části končetin. Kožní biopsie a histologické hodnocení obvykle prokazují nespecifický perivaskulární infiltrát [38,39]. Myalgie bývá obvykle generalizovaná, provází horečky.

Lymfadenopatie se rozvíjí u 44–90 % pacientů se Stillovou nemocí dospělých. Obvykle vzbuzuje podezření na lymfomy. Hepatosplenomegalie je častou manifestací Stillovy nemoci. Méně často je popisována perikarditida nebo pleuritida [40].

V době aktivity nemoci lze pomocí FDG-PET/CT zobrazit vysokou akumulaci FDG v kostní dřeni a také ve zvětšených lymfatických uzlinách. Podobný obraz lze samozřejmě vidět u maligních onemocnění krvetvorné tkáně. Pokud je však maligní onemocnění krvetvorné tkáně histologicky vyloučeno, lze FDG-PET/CT nebo FDG-PET/MR použít ke sledování aktivity Stillovy nemoci [41–43], jak ilustruje obr. 3.

Výjimečně může dojít k „syndromu aktivace makrofágů“, což je život ohrožující komplikace, velmi podobná reaktivní hemofagocytóze [44]. Další komplikace, které se mohou objevit v průběhu nemoci: diseminovaná intravaskulární koagulace, postižení myokardu, trombotická trombocytopenická purpura a difuzní alveolární hemoragie [31–33].

Laboratorní nálezy odpovídají závažné zánětlivé reakci. Typická je zvýšená sedimentace erytrocytů a leukocytóza, která dosahuje hodnot 15–30×10⁶/l s dominujícím zvýšením počtu neutrofilů. Dále bývá přítomna trombocytémie > 400×10⁶/l. Hladina feritinu se zvyšuje u četných zánětlivých stavů, ale nejvýrazněji se zvyšuje ve čtyřech situacích: Stillova choroba dospělých, syndrom aktivace makrofágů, katastrofický antifosfolipidový syndrom a sepse [45,46].

Příznaky shodné s krevními chorobami

Teploty lymfadenopatie jsou podobné jako při maligních krevních chorobách. Vysoká akumulace fluorodeoxyglukózy v kostní dřeni a ve zvětšených lymfatických uzlinách je stejná jako u akutní hemoblastózy.

 

Diagnostická kritéria

Stillova choroba dospělých nemá žádný jednoznačný diagnostický znak, a proto se pro stanovení diagnózy používají akceptovaná kritéria, která uvádíme v tab. 4.

 

Léčba

Do léčby výrazně zasáhla biologická léčba. Byla prokázána účinnost léků blokujících účinek interleukinu-1 (IL-1) a interleukinu-6 (IL-6) a dále anti-TNF léků (infliximabu, etanerceptu a adalimumabu). Za základ léčby je považována inhibice interleukinu-1.

V současnosti jsou k dispozici tři IL-1 antagonisté. Rekombinantní antagonista receptoru IL-1 (IL-1Ra, anakinra), humánní protilátka namířená proti IL-1b (canakinumab), a solubilní fúzní protein s vlastnostmi IL-1 receptoru, který je pro IL- l pastí (trap). Tento lék se jmenuje rilonacept. Z těchto tří IL-1 antagonistů je nejčastěji používána anakinra, ale silné argumenty mluví i pro canakinumab [49].

Dle názorů expertů jsou inhibitory IL-1 nejúčinnější pro systémové manifestace, zatímco inhibitory IL-6 jsou vhodné pro formy s poškozením kloubů. Anti-TNF se doporučují pouze pacientům s poškozením kloubů (revmatologická podskupina pacientů). Systémové projevy po podání těchto biologických léků ustupují rychle, jen artritida obvykle pomalu. Při dlouhodobém průběhu je vhodné pokusit se o snižování dávek a případné vysazení inhibitorů IL-1.

Poslední mezinárodní doporučení z roku 2023 pro léčbu AOSD rozděluje tuto nemoc na mírnou a závažnou formu, a proto tyto formy formuluje léčebné doporučení [50].

Léčbu mírné formy shrnuje do následujících bodů:

• nesteroidní antiflogistika mohou být použita u každého pacienta s prokázanou či suspektní AOSD;
• mírnou formu, nereagující na nesteroidní antiflogistika, je možné přeléčit krátkodobou léčbou glukokortikoidy, s nebo bez metotrexátu (MTX);
• glukokortikoidy v dávce 0,5–1,0 mg/kg jsou účinné, ale jejich podávání je spojeno s četnými nežádoucími účinky. Proto je nutné včas přejít na podávání blokátoru IL-1;
• pokud po 4–6 týdnech převyšuje nutná dávka glukokortikoidů 7,5 mg/den, je nutné postupovat dle doporoučení pro závažnou formu nemoci.

 

Léčbu závažné formy shrnuje do následujících bodů:

• léčba blokátory IL-1 neinterferuje s vyšetřováním, a tak je možné tyto léky použít v rámci terapeutického testu, ještě před definitivním stanovením diagnózy;
• při závažné formě nemoci je možné použít buď monoterapii blokující IL-1, nebo blokádu IL-1 s glukokortikoidy;
• blokáda IL-6 je preferována před blokádou IL-1 u pacientů s dominující artritidou;
• blokáda TNF se doporučuje u osob s dominující artritidou bez systémových symptomů [49].

 

Doporučení pro léčbu AOSD vydané v roce 2023 mezinárodní pracovní skupinou ilustruje schéma 2 [50]. Doporučení z roku 2023 navazuje a nahrazuje předchozí doporučení pro AOSD [51–53].

VEXAS SYNDROM

Definice nemoci

Na rozdíl od předchozích dvou chorob představuje VEXAS syndrom molekulárně-biologicky definované hematologické autoinflamatorní onemocnění. VEXAS syndrom vzniká somatickou mutací na chromozomu X, a to v druhé polovině života mužů. Projevuje se hemoinflamatorními symptomy (trombembolizace, anémie, trombocytopenie), zánětlivými kožními projevy (Sweetův syndrom) a revmatologickými projevy (perichondritis, artritis). Název (akronym) je složen z prvních písmen:

• V – vakuoly;
• E – E1 enzym;
• X – vazba na X chromozom;
• A – autoinflamatorní onemocnění;
• S – somatické postižení.

V průběhu nemoci se rozvíjí myelodysplastický syndrom (MDS) [6].

Případy této choroby a podrobný přehled jejich příznaků jsou uvedeny mimo jiné v časopise Transfuze a hematologie dnes [54–57].

Pro případy, které svými klinickými příznaky odpovídají VEXAS syndromu, ale průkaz mutace genu UBA1 je negativní, byl zveřejněn termín „VEXAS-like syndrome“ [58].

Molekulárně biologické vyšetření je základem diagnostiky VEXAS syndromu. Pomůže odlišit případy idiopatické polychondritidy [59]. Průběh VEXAS syndromu je spojen s vysokou incidencí závažných infekcí. Vysoká incidence atypických infekcí u pacientů bez léčby má zřejmě původ v hlubším defektu imunity, který je s tímto syndromem spojen [60].

Pro léčbu VEXAS syndromu se používá anticytokinová léčba (inhibitory IL-6, IL-1 a JAK-STAT inhibitory) a hypometylující léky, jako je azacitidin. Absence klinických studií neumožňuje v roce 2024 definovat optimální léčbu [61]. Alogenní transplantace je jedinou kurativní léčbou. Do studie EBMT, hodnotící přínos alogenní transplantace, bylo zařazeno 19 pacientů s VEXAS syndrom s mediánem věku 59 let. Celkového dvouletého přežití (OS) dosáhlo 74,2 % pacientů. Mortalita spojená s léčbou (treatment related mortality – TRM) byla 25,8 %. Dominujícími příčinami úmrtí byly infekce [62].

Epidemiologických studií je vzhledem k datu definice této diagnózy málo. K dispozici je analýza souboru 163 096 osob (průměrný věk 52,8 let, 94 % bílé rasy a 61 % žen). Z této vyšetřované kohorty mělo 11 osob mutace v patogenním pozitivním UBA1 genu a všichni měli klinickou manifestaci VEXAS syndromu (9 mužů a 2 ženy) [63]. Tato práce naznačuje, že s VEXAS syndromem se můžeme setkat častěji.

 

SAPHO SYNDROM

Definice a epidemiologie

Označení SAPHO syndrom je akronym vytvořený z názvů typických příznaků této nemoci: Synovitis, Akné, Pustulosis, Hyperostosis, Osteitis (SAPHO). První popis SAPHO syndromu je z roku 1988 [63]. Někteří autoři jej řadí do podskupiny polygenních autoinflamatorních onemocnění s účastí IL-1.

Epidemiologie této nemoci není přesně popsána. SAPHO syndrom se může manifestovat v jakémkoliv věku. U kavkazské populace byla roční prevalence odhadnuta na 1/10 000 případně < 1/10 000 obyvatel [64]. Německá revmatologická společnost odhaduje prevalenci na 0,04 % (40/100 000) [65]. Tato prevalence se může jevit jako poměrně vysoká, ale je třeba připomenout, že v revmatologické literatuře se termín SAPHO syndrom uvádí jako zastřešující název pro mnoho klinicky definovaných jednotek s variabilní klinickou závažností, od nízké až po velmi vysokou klinickou závažnost.

Názvy chorob v původním anglickém znění, které jsou řazeny pod zastřešující termín SAPHO syndrom, uvádí tab. 5.

Méně výrazné projevy SAPHO syndromu způsobují sterno-kosto-klavikulární zduření s osifikacemi. Uvádí se, že u chorobných stavů, patřících pod skupinové označení SAPHO syndrom, je sternoklavikulární ligamentum chorobou postiženo ve 48 %, a proto je zduření v oblasti sternoklavikulárního skloubení uváděno jako časný příznak SAPHO syndromu. Podrobnější popis nemoci lze nalézt v revmatologické literatuře [65,66].

 

Příznaky a laboratorní projevy SAPHO syndromu

Většina pacientů se SAPHO syndromem si stěžuje na chronické bolesti kostí a kloubů, na celkové zánětlivé příznaky a na patologickou únavu (fatigue). Noční bolesti kostí se objevují u části pacientů a mohou být interpretovány jako růstové bolesti, případně jako osteom, osteosarkom. Někdy může být zduření nad bolestivou kostí. Bolest se může objevit akutně, ale obvykle je intenzita bolestí v průběhu času kolísavá.

Ložiska nemoci často postihují metafýzy dlouhých kostí, hlavně dolních končetin, kolena a kotníky a často také klavikulu, sternoklavikulární skloubení, dále pak pánev vč. kosti křížové, acetabulum a jeho okolí, pubickou kost. Podskupina pacientů ale má další příznak – spondylitidu, tedy bolesti páteře. Proto je tento typ postižení někdy také přiřazován ke skupině spondylartropatií. Zánětlivý proces postihuje také okolí kloubů a kostí a tato ložiska mohou být považována za neoplastické či lymfatické masy. Entezopatie může způsobit osifikaci. Zánětlivé změny větších kloubů jsou popisovány u 92 % případů SAPHO syndromu.

Přehled publikovaných lokalizací SAPHO syndrom ve skeletu shrnula Iva Rukavina [64] do následujícího pořadí:

• sterno-kosto-klavikulární lokalizace 65–90 %;
• páteř a paravertebrální lokalizace 32–52 %;
• pánev 13–52 %;
• dlouhé kosti 30 %;
• mandibula 11 % [64].

Z dalších možných projevů je nutné zmínit kožní projevy, ke kterým se počítají akné, lupénka a palmoplantární pustulóza. Lupénka (psoriáza) a pustulóza se mohou manifestovat až po zahájení léčby. Bývá také zmiňována asociace se střevními záněty, což může vysvětlit kostní bolesti u některých pacientů se střevními záněty.

SAPHO syndrom a chronická nebakteriální osteomyelitida (CNO), případně chronická rekurentní multifokální osteomyelitida (CRMO) jsou považovány za autoinflamatorní choroby zatím geneticky nedefinované [68].

Svými projevy jsou blízké dvěma geneticky definovaným chorobám nazývaným Majeed syndrom a deficience antagonisty IL-1 receptoru (DIRA).

Laboratorní hodnoty jsou u SAPHO syndromu: mírně či výrazně zvýšená hodnota CRP a zvýšené hodnoty sedimentace erytrocytů jsou přítomny u 50–80 % nemocných. Antinukleární protilátky jsou zvýšené v 8–38 %. HLA-B27 je pozitivní ve 2–25 %. Koncentrace TNF-alfa a IL-6 jsou mírně zvýšené u části pacientů.

Ani na zobrazovacích vyšetřeních nemá SAPHO specifický obraz. Nejčastějším místem postižení bývá sternoklavikulární kloub pod obrazem osteitidy a hyperostózy.

Kostní biopsie v případě SAPHO syndromu či CNO nemůže tyto diagnózy stanovit, identifikovat specifický znak těchto chorob, ale může vyloučit jiné nemoci, jako je fibrózní dysplazie, malignity, histiocytóza z Langerhansových buněk, mnohočetný myelom, které by podobný zobrazovací nález mohly způsobit.

Příznaky shodné s krevními chorobami

Choroba vede k usuraci kostí, ty mohou připomínat osteolýzu u mnohočetného myelomu. Lymfadenopatie s nespecifickými zánětlivými rysy může být zhodnocena jako multicentrická Castlemanova choroba s výraznou zánětlivou reakcí (obr. 4). Patologické zobrazovací nálezy však ustoupily při léčbě anakinrou (obr. 5).

 

Diagnostická kritéria SAPHO syndromu

Histologické nálezy z CNO popisují známky osteitidy s denzními infiltráty zánětlivých elementů, kostní osteolýzu, remodelaci s nadprodukcí osteoidu, zmnožením osteoblastů a fibrózu kostní dřeně.

SAPHO syndrom a chronická nebakteriální osteomyelitida nemají specifické znaky, dle nichž by bylo možné tyto nemoci morfologicky (histologicky) rozpoznat. Diagnózu SAPHO syndromu lze zvažovat, když je naplněna jedna ze čtyř charakteristik (inclusion kritérií), jak popsal Kahn [69,70] v roce 1993 a 1994:

• závažná forma akné a osteoartikulární zánětlivé projevy;
• palmo-plantární pustulóza a osteoartikulární zánětlivé projevy;
• hyperostosis, postihující přední hrudní stěnu, končetiny či páteř s nebo bez kožních projevů typu akné a palmoplantární pustulózy;
• chronická rekurentní multifokální osteomyelitida (CRMO) postihující axiální či periferní skelet s nebo bez kožních projevů.

 

Modifikovaná kritéria zveřejnil v roce 2004 Hayem [71]. Jeho návrh byl založen na analýze 120 pacientů se SAPHO syndromem. Tato kritéria se opět zakládají na přítomnosti typických osteoartikulárních a kožních projevů:

• poškození kostí a kloubů asociované s palmoplantarní pustulózou anebo poškození kostí a kloubů asociované se závažnou formou akné,
• izolovaná či multifokální sterilní hyperostóza/osteitida u dospělých či chronická rekurentní multifokální osteomyelitida u dětí,
• vyloučení jiných příčin těchto změn [71].

Uvedená kritéria jsou v tab. 6. Od zveřejnění prvních kritérií v roce 1993 se tyto principy stanovení diagnózy do roku 2024 nezměnily. Princip stanovení diagnózy per exclusionem vysvětluje, proč pod tento zastřešující termín SAPHO syndrom mohou být zařazeny různě aktivní a různě rozsáhlé zánětlivé změny kostí, kloubů a okolních struktur, pro něž se nenajde jiná prokazatelná etiologie.

Léčba SAPHO syndromu

Léčba této nemoci se odvozuje od publikovaných popisů případů, žádné randomizované klinické studie u této diagnózy nebyly prováděny.

Léčba je založena na kortikoidech, bisfosfonátech (či denosumabu), na lécích blokujících tumor nekrotizující faktor (anti-TNF léky) a na antagonisty receptoru pro IL-1.

Wendling popsal použití anakinry u 8 pacientů se SAPHO syndromem [72]. Tato práce je důležitá tím, že popisuje pozitivní účinek anakinry dokonce u dvou pacientů, u nichž nebyla úspěšná léčba anti-TNF, podrobnosti k léčbě uvádí i další publikace [73–75]. Vyhodnocení účinnosti léčby jednotlivými biologickými preparáty bylo zveřejněno v roce 2022 v článku nazvaném „New Insights in the Treatment of SAPHO Syndrome and Medication Recommendations“ [76]. Tab. 7 jsme z této publikace převzali.

PŘÍNOS LABORATORNÍCH VYŠETŘENÍ PRO DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKU AUTOINFLAMATORNÍCH CHOROB

Laboratorní nálezy u autoinflamatorních onemocnění jsou nespecifické a vyznačují se výskytem obvyklých zánětlivých ukazatelů, jako jsou leukocytóza s neutrofilií a posunem doleva, trombocytóza, zvýšená sedimentace erytrocytů, zvýšené CRP, feritin i prokalcitonin. V rámci diferenciální diagnostiky je vhodné provést vyšetření antinukleárních protilátek (ANA screen) a hladinu revmatoidního faktoru případně anti-CCP. Negativita ANA protilátek a RF je součástí Yamaguchi klasifikace pro Stillovou chorobou dospělých, nicméně kvůli výskytu ANA protilátek u některých pacientů se Stillovou chorobou (do 10 % případů) [77,78] tento laboratorní nález nevylučuje přítomnost autoinflamatorního onemocnění [79]. V rámci diferenciální diagnostiky infekčního procesu je u FUO na místě provedení cíleného mikrobiologického vyšetření v kontextu klinického nálezu např. hemokultury, bakteriologické vyšetření moči, serologické vyšetření virových onemocnění. Nepřímé zánětlivé parametry zde vykazují značný překryv. Elevaci CRP, prokalcitoninu či feritinu najdeme u infekčního nálezu bakteriální etiologie, ale i u autoinflamatorního procesu, byť vyšší hodnoty prokalcitoninu budeme nacházet u bakteriálního zánětu [80]. Laboratorním parametrem postihujícím „syndrom aktivace makrofágů“ a odpověď na jeho terapii je hladina solubilního receptoru pro IL-2 (sIL-2R = sCD25) [81,82].

 

ZÁVĚR

Poznání skupiny autoinflamatorních chorob se prudce rozvíjí až v posledních dvou desetiletích. Expanduje i počet léků použitelných u těchto chorob. To, co by se dříve léčilo pouze vysokými dávkami glukokortikoidů, lze nyní s úspěchem léčit novými léky modulujícími aktivitu jednotlivých cytokinů. V textu jsme zmínili čtyři nedůležitější jednotky, s nimiž se hematologové mohou setkat ve svých ambulancích u dospělých pacientů. Zmiňujeme i dvě jednotky blízké syndromu Schnitzlerové, jejichž definice byla navržena až v posledních letech. Jednotky popsané v textu jsme vybrali na základně vlastních zkušeností, ale také podle publikovaného přehledu autoinflamatorních chorob dospělých z roku 2021 (tab. 8) [2].