Imúnna cytopénia u detí po transplantácii krvotvorných buniek

Overview

Imúnna cytopénia je zriedkavou komplikáciou transplantácie krvotvorných buniek. Je výsledkom dysregulácie imunitného systému po rekonštitúcii darcovskej krvotvorby. Aktuálne odporúčania a usmernenia pre diagnostiku a liečbu choroby v pediatrickej transplantológii nie sú jednotné, vychádzajú z poznatkov o autoimúnnych cytopéniach bez transplantácie. Imúnna cytopénia spojená s transplantáciou má častejšie refraktérny a prolongovaný priebeh, čo potvrdzuje odlišnú etiopatogenézu choroby. Liečba zahŕňa široké spektrum liečebných modalít od pozorovania až po intenzívny manažment, hlavne v prípade koexistencie iných peritransplantačných komplikácií. Pacienti okrem podpornej liečby môžu vyžadovať modifikáciu imunosupresie, u niektorých je nutná liečba na odstránenie plazmocytov, prípadne auto- alebo aloprotilátok z krvného obehu. Uvádzame komplexný pohľad na patofyiológiu, liečbu a prognózu potransplantačných imúnnych cytopénií u detí, a prezentujeme aj vlastný súbor pacientov.

Klíčová slova:

transplantácia krvotvorných buniek – imunitne podmienená cytopénia u detí – dysregulácia imunitného systému – modifikácia imunosupresie – kohorta pacientov s imúnnou cytopéniou

ÚVOD

Imúnna cytopénia (IC) je zriedkavou, potenciálne závažnou komplikáciou transplantácií krvotvorných buniek (TKB) [1–6]. Priemerná kumulatívna incidencia IC u detských pacientov podľa aktuálnych literárnych údajov je 5 % (rozmedzie: 1,5 a 10 %, u dospelých 3 %) [1–4,7–16]. Je teda významne vyššia v porovnaní s celkovým výskytom autoimúnnych cytopénií v bežnej detskej populácii (< 0,05 %) [4,16–20]. Môže postihovať jednu, dve alebo všetky línie krvotvorby [5,9,16]. Najčastejšou izolovanou imúnnou cytopéniou v detskom veku je autoimúnna hemolytická anémia (AIHA, kumulatívna incidencia 1–6 %, podiel medzi IC 28–80 %) a trombocytopénia (ITP, kumulatívna incidencia 0,5–2 %, podiel medzi IC 25–44 %). Výskyt imúnnej neutropénie (AIN) a kombinovanej cytopénie (Evansov syndróm, t.j. AIHA + ITP +/– AIN) je nižší (kumulatívna incidencia nie je známa vzhľadom na náročnú diagnostiku a variabilné diagnostické kritériá, podiel medzi IC 3–30 % vs. 5–53 %) [5,8,14,21,22].

Imúnna cytopénia sa môže prejaviť niekoľko týždňov, mesiacov aj rokov po TKB. Odborná literatúra uvádza široké rozmedzie výskytu prvých prejavov IC, a to medzi 1. a 148. mesiacom po transplantácii, najčastejšie však medzi 2. a 7. mesiacom [1,2,4,9,10,12,14,23–26].

Podľa dĺžky trvania môže byť: akútna (ústup do 3 mesiacov), subakútna (trvanie 3 až 6 mesiacov) alebo prolongovaná (pretrvávanie príznakov aj po 6 mesiacoch) [4].

Etiológia

Etiológia potransplantačnej imúnnej cytopénie (PT IC) je multifaktoriálna. Rizikové faktory pre vznik PT IC môžu byť špecifické pre pacienta a/alebo súvisia s transplantáciou. Výskyt je významne vyšší medzi mladšími pacientami a v prípade pacientov transplantovaných pre nemalígnu diagnózu (výskyt podľa rôznych autorov v tomto prípade je 9 až 56%) [1–4,7–14,26,27]. Choroba sa vyskytuje hlavne po alogénnej TKB s myeloablatívnym prípravným režimom. Incidencia u pacientov po autológnej TKB podľa literárnych údajov je nízka: 2 % [24,28–30]. Ďalšie prediktory PT IC sú uvedené v tab. 1.

Patofyziológia autoimunity

Patofyziológia autoimunity po alogénnej TKB je veľmi komplexná. V súčasnosti nie je dostatočne objasnená vzhľadom na multifaktoriálnu etiopatogenézu asociovanú s transplantáciou a špecifickosť rekonštitúcie imunitného systému (konflikt dvoch imunitných systémov, medzi príjemcom a darcom) [16,26,27]. Aloimunita po alogénnej TKB (imunitná reakcia transplantátu alebo darcu voči hostiteľovi alebo príjemcovi) môže byť škodlivá (choroba štepu proti hostiteľovi [graft versus host disease; GvHD]), ale aj prospešná v prípade účinku transplantátu na leukemický klon hostiteľa (graft versus leukemia [GVL] efekt). Pre vznik autoimunity po alogénnej TKB je typická patologická imunitná rekonštitúcia (nedostatočná lymfodeplécia pred TKB s pretrvávaním intaktného antigén prezentujúceho systému, expanzia darcovských B buniek, deplécia darcovských T lymfocytov po úprave štepu použitím séroterapie a/alebo vplyvom peritransplantačných komplikácií). Výsledkom je nerovnováha medzi T a B bunkovou imunitou, a dysbalancia medzi autoregulačnými a autoreaktívnymi T lymfocytmi [16].

Autoimunitné stavy po TKB, sprostredkované primárne protilátkami na podklade alo- a/alebo autoimunity, sú raritné. Môžu byť viazané na hematopoetický kompartment (imunitne podmienené cytopénie), ale aj na iné tkanivá s imúnnymi bunkami (štítna žľaza, periférny a centrálny nervový systém, koža, oči, gastrointestinálny, genitálny trakt, pečeň, obličky a iné) [16,33]. Príčinou je dysregulácia imunitného systému a vzájomná reakcia imunitných systémov a antigénov darcu alebo príjemcu. V prípade nehematologickej autoimunity kľúčovú úlohu majú reziduálne antigén prezentujúce bunky pravdepodobne hostiteľského pôvodu aj pri plnej darcovskej krvotvorbe (reakcia adaptívnej darcovskej imunity voči darcovským antigénom). K objasneniu tejto nejasnej imunitnej etiopatogenézy nehematologickej autoimunity v budúcnosti by mohlo prispieť vyšetrenie chimérizmu v imunitných bunkách postihnutých tkanív [16].

V práci sa zameriavame na imúnne cytopénie, ktoré sú jedným z najčastejších hematologických autoimunitných stavov po TKB. V porovnaní s inými autoimúnnymi cytopéniami (pacienti bez transplantácie) zvyčajne majú závažnejší priebeh, a sú viac rezistentné na prvolíniovú liečbu, čo naznačuje, že patogenéza útlmu krvotvorby je odlišná [14,16,26]. Presné patogenetické mechanizmy choroby nie sú presne známe. Cytopénia po transplantácii môže byť prejavom aloimunity (imunitné bunky príjemcu alebo darcu reagujú proti antigénom darcu alebo príjemcu) alebo autoimunity (imunitné bunky darcu reagujú proti vlastným, darcovským antigénom) [33]. Cytopénia je výsledkom imunitnej dysregulácie: poruchy imunitnej rekonštitúcie a imunologickej tolerancie po transplantácii. Typická je oneskorená a/alebo porušená T rekonštitúcia. Príčinou môže byť: nefunkčná alebo prolongovaná tymopoéza po TKB, nezrelosť týmusu u malých detí, dysfunkcia a deplécia T lymfocytov vplyvom niektorých potransplantačných komplikácií, porucha supresie auto/alo-reaktívnych, regulačných T a B lymfocytov (spôsobená tiež určitými patologickými stavmi po TKB), prenos darcovských autoprotilátok a autoreaktívnych B, T lymfocytov na príjemcu [5,7,10]. Tieto faktory spôsobujú expanziu autoreaktívnych T a B buniek a posilnenie Th2 imunitnej odpovede (Th2 riadená auto/aloimunita so zvýšenou hodnotou prozápalových cytokínov IL-4, 5, 13) s aktiváciou B lymfocytov [5,7,10]. Aktivácia a diferenciácia B lymfocytov znamená ich transformáciu na plazmatické bunky a následnú produkciu protilátok proti erytrocytom, trombocytom a/alebo granulocytom [14]. Okrem Tregs/Th2 nerovnováhy u pediatrických pacientov s PT IC bol zistený aj aberantný profil imunitnej rekonštitúcie (nižšie NK, CD3+, CD4+, CD8+ bunky a vyššie hodnoty IgM v čase nástupu IC) [2,14,28]. Tieto údaje potvrdzujú, že základom PT IC je dysfunkcia T aj B buniek, a vzhľadom na zložitú patogenézu je veľmi náročné rozlíšiť autoimunitu od aloimunity [2,3,8,9,25,34].

Mortalita PT IC je medzi 5 a 23 % (vyššia je v prípade rezistencie na liečbu a koexistencie iných potransplantačných komplikácií). Celkové prežívanie pacientov je 83–85 % [4].

Definícia a diagnostika potransplantačných a bežných imúnnych cytopénií je takmer identická. Diagnostika je náročná (variabilné diagnostické kritériá v literatúre, overlap príznaky s inými chorobnými stavmi), vyžaduje komplexný, multidisciplinárny prístup k pacientovi [5].

Autoimúnna hemolytická anémia po transplantácii krvotvorných buniek (PT AIHA)

PT AIHA je definovaná poklesom hemoglobínu o 20 % alebo o ≥ 20 g/l, retikulocytózou a potrebou transfúzií erytrocytov. O závažnej forme choroby svedčí pokles hemoglobínu pod 70 g/l.

Vyšší výskyt PT AIHA je v prípade AB0 inkompatibility medzi príjemcom a darcom. Non-AB0 aloimunizácia (tab. 2) sa vyskytuje zriedkavo. Podľa odborníkov je poddiagnostikovaná, ohrození sú predovšetkým polytransfundovaní pacienti [21].

U pacientov s PT AIHA dominuje únava, slabosť, dušnosť. Môžu mať aj horúčku, bolesti brucha, nauzeu, vomitus. Objektívny nález je typický: bledosť, žltačka, tmavý moč, tachykardia, systolický šelest, hepatomegália, splenomegália. Náhly pokles hemoglobínu o 30 g/l môže byť spojený so závažnou hemodynamickou instabilitou [5,35].

Pri podozrení na AIHA je potrebné vyšetriť priamy a nepriamy antiglobulínový test (PAT, NAT). PAT odhaľuje komplement (C3) a/alebo protilátku (IgM alebo IgG) na povrchu červených krviniek, nedeteguje IgA protilátky. Negatívny výsledok PAT diagnózu nevylučuje [27]. Nepriamy Coombsov test potvrdzuje prítomnosť voľných protilátok proti erytrocytom v sére pacienta. Podľa typu protilátok PT AIHA môže byť tepelná, chladová, zmiešaná alebo atypická (tab. 3). Táto klasifikácia je dôležitá pre správny výber liečby (napr. splenektómia nie je efektívna v prípade chladovej AIHA pre deštrukciu erytrocytov v retikuloendotelovom systéme pečene). Súčasný výskyt tepelnej a chladovej AIHA zväčša znamená aj závažnejší priebeh choroby [16].

V periférnom krvnom náteri sú sférocyty, mikrosférocyty, fragmentocyty, nukleárne erytrocyty, normoblasty, Howell-Jollyho telieska. Typická je polychromázia a absencia schistocytov. Retikulocytopénia je prítomná iba v úvode PT AIHA [27].

V biochemických parametroch sú prítomné známky hemolýzy: hyperbilirubinémia, zvýšená laktátdehydrogenáza (nešpecifický marker), znížený haptoglobín (u detí mladších ako 18 mesiacov tvorba haptoglobínu je nedostatočná, preto u nich je odporúčané meranie voľného plazmatického hemoglobínu [14,18]), zvýšené transaminázy, hemoglobinúria.

Kostná dreň u pacientov s PT AIHA je normocelulárna alebo mierne hypocelulárna, s možným zastúpením CD138+ plazmatických buniek [31]. K potvrdeniu diagnózy je potrebné vylúčiť iné príčiny anémie [2,3,6–10,12–15,18,21,27,34].

Imúnna trombocytopénia po transplantácii krvotvorných buniek (PT ITP)

PT ITP definuje náhly pokles trombocytov o 33–50 % po prihojení trombocytov [10,27] alebo pokles ich hodnôt pod 100×10⁹/l. Absencia prihojenia trombocytov na deň +60 po transplantácii je tiež diagnostickým kritériom PT ITP [10].

U pacientov s imúnnou trombocytopéniou v klinickom obraze dominuje kožné, slizničné a/alebo orgánové krvácanie.

Pre diagnózu PT ITP svedčí nedostatočný vzostup trombocytov po podaní transfúzie trombocytov (korigovaný nárast počtu trombocytov menej ako 7 500/μl), tzv. potransfúzna refraktérna trombocytopénia [36–40].

V laboratórnom obraze je nízky počet nezrelých trombocytov (immature platelet fraction – IFP). V krvnom náteri chýbajú schistocyty, koagulogram je normálny. Laktátdehydrogenáza môže byť zvýšená.

Megakaryocyty v kostnej dreni u pacientov s PT ITP nechýbajú, ich počet môže byť zvýšený alebo mierne znížený. Pozitivita auto/aloprotilátok proti trombocytom (donor špecifické anti-HLA a anti-GP IIb/IIIa) nie je podmienkou diagnózy vzhľadom na ich nízku senzitivitu a špecificitu. Koncentrácia trombopoetínu je v referenčnom rozmedzí alebo mierne zvýšený (rutinné testovanie pre náročnú interpretáciu sa neodporúča). Iné príčiny trombocytopénie je potrebné vylúčiť [2,3,5,8–10,14,15,21,27,41].

Autoimúnna neutropénia po transplantácii krvotvorných buniek (PT AIN)

PT AIN je definovaná náhlym poklesom absolútneho počtu neutrofilov (ANC) o 50 % oproti predchádzajúcim hodnotám [27] pod 1–1,5×10⁹/l (potrebný odstup aspoň 1 týždeň od prihojenia neutrofilov). Neutropénia môže byť ľahká (ANC < 1×10⁹/l), závažná (ANC < 0,5×10⁹/l) alebo veľmi ťažká (agranulocytóza, ANC < 0,2×10⁹/l).

Pacienti s neutropéniou trpia na rôzne závažné rekurentné infekcie, sprevádzané často teplotami. Okrem neutropénie môžu mať aj monocytózu.

Kostná dreň je zväčša normocelulárna alebo mierne hypocelulárna, s ostrovčekmi prekurzorov neutrofilov, ale môže byť prítomná aj porucha, absencia dozrievania granulopoézy.

Pozitivita auto/aloprotilátok proti neutrofilom (anti-HNA a donor špecifické anti-HLA) podporuje diagnózu PT AIN, ale vzhľadom na nedostatočnú senzitivitu a špecificitu diagnostických testov (60–70 % v prípade metódy ELISA, 80 % pri novších cytometrických metódach; tieto hodnoty sú rovnaké aj pri vyšetreniach anti-HLA a anti-GP IIb/IIIa [14,27]) ich neprítomnosť potransplantačnú imúnnu neutropéniu nevylučuje. Treba myslieť aj na falošnú pozitivitu testu (napr. po podaní imunoglobulínov). K potvrdeniu diagnózy je potrebné vylúčiť iné príčiny neutropénie [3,5,8–10,13–15,25,27].

Zhrnutie charakteristík a diagnostických čŕt jednotlivých typov PT IC je uvedené v tab. 4.

Diferenciálna diagnostika

Vzhľadom na širokú diferenciálnu diagnostiku diagnostika PT IC je zložitá (tab. 5, 6) [6,7,36,42]. Treba vylúčiť rôzne chorobné stavy, ktoré svojím priebehom, klinickým obrazom aj laboratórnym nálezom napodobňujú jednotlivé typy PT IC. Sú to stavy asociované predovšetkým s TKB, ako napr. relaps základnej choroby, zlyhanie štepu, potransfúzna hemolytická reakcia, trombotická mikroangiopatia, choroba štepu proti hostiteľovi, venookluzívna choroba pečene, infekcie, septické stavy spojené s diseminovanou intravaskulárnou koagulopatiou a iné.

Do diferenciálnej diagnostiky PT IC patrí aj vylúčenie nehematologických autoimúnnych potransplantačných komplikácií (tab. 7), ktoré u niektorých pacientov môžu byť asociované s neimúnnou cytopéniou.

Liečba

Liečba PT IC je náročná. V súčasnosti neexistujú medzinárodné usmernenia ani odporúčania odbornými skupinami na liečbu potransplantačnej imúnnej cytopénie u detí. Základom terapie sú známe liečebné modality pre pacientov s imunitne podmienenou cytopéniou bez TKB. Odlišná etiológia a patogenéza choroby je príčinou, že pacienti s PT IC často vyžadujú viaclíniovú terapiu (farmakorezistentná a prolongovaná cytopénia) [1,27]. Podľa literárnych údajov 25–40 % pacientov odpovedá dobre na prvolíniovú terapiu (kortikosteroidy a/alebo intravenózne imunoglobulíny) [1,8,13,14,34,43], z nich 80 % dosiahne kompletnú remisiu. Definícia odpovede na liečbu PT IC v literatúre nie je jednotná. Faraci et al. definuje kompletnú remisiu ústupom klinických príznakov a laboratórnych nálezov cytopénie [25,34]. Čiastočná odpoveď na liečbu znamená zlepšenie klinických symptómov, laboratórnych parametrov a/alebo perzistenciu autoprotilátok. Pretrvávanie alebo zhoršenie klinických ťažkostí a laboratórnych nálezov cytopénie napriek komplexnej terapii svedčí o farmakorezistentnej forme PT IC [34]. Iná definícia hodnotenia liečebnej odpovede pacientov s PT IC je uvedená v tab. 8.

Čas odpovede na liečbu PT IC je v priemere 22 dní (rozmedzie: 13–54) [1]. Čas rezolúcie cytopénie (definovaný ukončením liečby alebo podaním poslednej transfúzie) podľa literatúry je od 2,3 do 12 mesiacov (rozmedzie: 10 dní–7,5 roka) [1,3,4,8]. Čas dosiahnutia kompletnej remisie je v priemere 15,3 mesiaca (rozmedzie: 2,3–69) [1,3,4,8].

Liečba PT IC má byť promptná, delí sa na podpornú a špecifickú, kauzálnu (tab. 9) [9,44].

Kauzálna liečba potransplantačných imúnnych cytopénií u detí je bližšie uvedená v tab. 10. Kľúčovým faktorom liečby vo väčšine prípadov je modifikácia imunosupresie podľa rôznych faktorov (základná choroba, typ darcu, HLA identita, charakter a kvalita štepu, použitý prípravný režim, profylaxia GvHD, chimérizmus, typ cytopénie, autoinflamačné prejavy pred a po TKB, pridružené peritransplantačné komplikácie a iné).

Bunková terapia mezenchýmovými bunkami v budúcnosti môže byť inovatívnou liečbou PT IC [9,41]. Ďalšie lieky sú v klinickom skúšaní: Syk inhibítory (inhibitors of spleen tyrosine kinase) ako je fostamatinib (AIHA), inhibítory komplementu: pegcetacoplan, sutimlimab (AIHA) [21], tretia generácia agonistov trombopoetínového receptora (avatrombopag) [45], BTK inhibítory (ibrutinib) [5,46], FcRn-IgG inhibítor orilanolimab, CTLA4 inhíbítor abatacept [8,22], IL-2 [14,22,47–49], antiCD52 protilátka alemtuzumab, antiCD20 ofatumumab [14].

Efektivitu liečby PT IC je vhodné hodnotiť v priemere po 1–2 týždňoch od začatia terapie (v prípade rituximabu a bortezomibu úvodná odpoveď môže trvať aj dlhšie) (tab. 11).

Po vyhovujúcej terapeutickej odpovedi je možná postupná redukcia liekov podľa parametrov krvného obrazu a podľa potreby transfúzií (AIHA: potreba transfúzie erytrocytov > 7 dní, ITP: potreba transfúzie trombocytov > 3 dni, AIN: ANC > 500/µl, tieto kritériá môžu byť odlišné podľa rôznych autorov) [10].

Komplikácie PT IC sú podmienené cytopéniou a aj jej liečbou. Podľa časového nástupu ich delíme na akútne a chronické. Najčastejšie z nich sú uvedené v tab. 12.

V prevencii PT IC je dôležitý správny výber darcu krvotvorných buniek, úprava alogénneho štepu v prípade AB0 nezhody medzi príjemcom a darcom, individualizácia séroterapie s cieľom včasnej rekonštitúcie imunitného systému po TKB, redukcia transfúzií, aplikácia ožiarených alebo patogénne inaktivovaných transfúznych derivátov, používanie deleukotizovaných trombocytov z aferézy, adekvátna a optimálna imunosupresia, prevencia vzniku a pravidelný monitoring komplikácií, vedľajších účinkov liečby [2,21,50].

RETROSPEKTÍVNA ANALÝZA VLASTNÝCH VÝSLEDKOV

Analýza bola zameraná na hodnotenie incidencie, potenciálnych rizikových faktorov, času nástupu, odpovede na liečbu, mortalitu a neskoré účinky PT IC u detí liečených na Transplantačnej jednotke kostnej drene v Bratislave v období 2013 až 2023.

Do retrospektívnej analýzy bolo zaradených 243 pediatrických pacientov, u ktorých bolo vykonaných 272 transplantácií (178 alogénnych a 94 autológnych TKB). U šiestich pacientov s priemerným vekom 6,6 roka (rozmedzie: 2–16) bola diagnostikovaná PT IC (11 ročná kumulatívna incidencia 2,2 % zo všetkých transplantácií), všetci podstúpili alogénnu TKB (6/178) (tab. 13). Predtransplantačné prediktory IC v súbore boli nasledovné: alogénna TKB a séroterapia (6/6), vek pod 10 rokov a ženské pohlavie (5/6), nezhubné ochorenie (3/6), AB0 nezhoda (2/6), periférne kmeňové krvotvorné bunky ako zdroj štepu (2/6), autoimunita pred TKB prezentovaná hypergamaglobulinémiou (1/6). Bolo zistených aj niekoľko potransplantačných rizikových faktorov pre vznik PT IC: infekcie a lymfopénia < 800/µl (4/6), nárast autológnej krvotvorby (3/6) a GvHD (2/6). U troch pacientov (50 %) bola diagnostikovaná tepelná AIHA, u 2 pacientov (33,3 %) bola potvrdená ITP a u jedného pacienta (16,6 %) bol zistený Evansov syndróm (AIHA, ITP). V analyzovanej kohorte najfrekventnejším typom PT IC boli izolovaná anémia a trombocytopénia (83,3 %) (graf 1). Nebola zistená trojlíniová IC ani imúnna neutropénia. Izolovaná AIHA a ITP u 4/6 detí (66,6 %) mali akútny priebeh. Subakútny priebeh bol pozorovaný u 2 detí s izolovanou anémiou a kombinovanou IC (graf. 1). Medián času nástupu IC bol 102,8 dňa po TKB (rozmedzie: 47–195). Liečebné modality používané na liečbu PT IC zahŕňali: kortikosteroidy (n = 5), intravenózne imunoglobulíny (n = 4), rituximab (n = 4), mykofenolát mofetil (n = 2), sirolimus (n = 1) a daratumumab (n = 1). Okrem toho 4 deti mali súbežne aj profylaxiu cyklosporínom A. Na zvládnutie IC boli používané v priemere 3 lieky (rozmedzie: 1–6). Dĺžka trvania cytopénie v súbore bola v priemere 49,6 dní (rozmedzie: 13–94) po diagnóze. Päť zo 6 pacientov dosiahlo kompletnú remisiu (83,3 %). Jedno dieťa nereagovalo na liečbu a zomrelo v dôsledku veľmi závažného intrakraniálneho krvácania (súčasný výskyt refraktérnej ITP a infekcie SARS-CoV-2). Úmrtnosť spojená s PT IC bola 16,7 % (1/6). Ďalší pacient zomrel neskôr v kompletnej remisii PT IC na relaps základnej choroby (B-ALL). V retrospektívnej analýze boli skúmané aj neskoré následky liečby IC. Prolongovaná hypogamaglobulinémia asociovaná podávaním rituximabu bola zaznamenaná u 50 % pacientov. Ostatné vedľajšie účinky v súbore neboli významné.

ZÁVER

Príčinou izolovanej alebo kombinovanej imúnnej cytopénie po transplantácii krvotvorných buniek je imúnna dysregulácia spôsobená poruchou imunitnej rekonštitúcie a imunologickej tolerancie po transplantácii. Diferenciálna diagnostika môže byť zložitá pre koincidenciu iných potransplantačných komplikácii. Kľúčovými princípmi liečby je modifikácia imunosupresie, prípadne deplécia plazmocytov, v určitých prípadoch aj priame odstránenie auto- alebo aloprotilátok z krvného obehu pacienta. Zlepšenie podpornej starostlivosti a nové terapeutické možnosti významne prispeli k lepšiemu prežívaniu detských pacientov s potransplantačnou imúnnou cytopéniou, mortalita však naďalej zostáva významná. V budúcnosti je potrebné zjednotiť a zlepšiť diagnostiku pomocou medzinárodných usmernení, aj liečbu predovšetkým imunitne podmienených cytopénií s prolongovaným a refraktérnym priebehom.