Kryokonzervace krvetvorných buněk nepříbuzných dárců z Českého národního registru dárců kostní dřeně v souvislosti s pandemií COVID-19 – dochází ke zbytečným odběrům?

Overview

Jednou z reakcí na pandemii COVID-19 byl celosvětový nárůst počtu kryokonzervací krvetvorných buněk odebraných nepříbuzným dárcům z registrů, především kvůli horší dostupnosti dárců a problémům s transportem produktů. Ačkoli je kryokonzervace logisticky výhodná, nelze opominout vyšší riziko nevyužití již odebraného štěpu především z důvodu komplikace na straně příjemce. Cílem práce bylo retrospektivně zhodnotit podíl kryokonzervací dárců z Českého národního registru dárců kostní dřeně (ČNRDD) v období před pandemií COVID-19, během a po pandemii COVID-19 a analyzovat nepodané štěpy krvetvorných buněk vč. důvodů jejich nepodání. Primárním cílem bylo zjistit, jak se změnil podíl kryokonzervovaných štěpů odebraných v daných obdobích pro transplantační centra (TC) v ČR a v zahraničí. Z celkového počtu 374 štěpů odebraných v období 2018–2023 bylo kryokonzervováno 72 (19 %). V období před pandemií (2018–2/2020) bylo odebráno 152 štěpů, z toho byly provedeny pouze 2 kryokonzervace (1,3 %), 1 pro TC v ČR a 1 pro zahraniční TC. V období pandemie COVID-19 (3/2020–2022) bylo odebráno celkem 144 štěpů, 58 bylo kryokonzervovaných (40 %), 28 (19 %) pro pacienty z českých TC a 20 (14 %) pro zahraniční. V postpandemickém období (rok 2023) bylo odebráno 78 štěpů, 22 bylo kryokonzervovaných (28 %), 8 (10 %) pro pacienty z českých TC a 14 (18 %) pro nemocné ze zahraničí. Za celé období 2018–2023 nebyly příjemcům podány 3 štěpy (0,8 %), všechny pocházely z období pandemie COVID-19 (1 z roku 2020 a 2 z roku 2022) a byly odebrány pro pacienty ze zahraničních TC. Důvodem nepodání štěpů bylo ve 2 případech úmrtí pacienta a v 1 případě odmítnutí transplantace nemocným. Naše analýza prokazuje pokles podílu kryokonzervovaných štěpů v postpandemickém období pro pacienty z českých TC, zatímco podíl kryokonzervací pro nemocné ze zahraničních TC má nadále mírně vzestupný trend. I přes zjištěné nízké procento nevyužitých štěpů je nutné brát v úvahu negativní etický dopad zničení štěpu z pohledu nepříbuzných dárců krvetvorných buněk.

Klíčová slova:

registr – dárce – kryokonzervace

ÚVOD

Kryokonzervace autologních hematopoetických krvetvorných buněk je již po desetiletí standardním přístupem v léčbě hematologických malignit, který umožňuje odběr a skladování krvetvorných kmenových buněk pacientů před podáním vysokodávkované chemoterapie. U alogenních transplantací (alo-HCT) se dosud standardně používal čerstvý produkt a kryokonzervace byla vyhrazena pouze pro relativně vzácné případy, obvykle z důvodů komplikace na straně příjemce, která neumožnila transplantaci čerstvého štěpu. Nástup pandemie COVID-19 znamenal zásadní změnu, která vedla ke zvýšenému používání kryokonzervovaných štěpů pro alogenní transplantaci hematopoetických buněk z důvodu potenciálního ohrožení dostupnosti dárců či komplikací v průběhu transportu. Relativní bezpečnost podání kryokonzervovaného štěpu pro příjemce byla opakovaně doložena [1–3]. Pokud však jde o dopady odběrů a kryokonzervací štěpů s ohledem na nepříbuzné dárce, kdy hrozí riziko nevyužití kryokonzervovaného štěpu z různých důvodů na straně příjemce, jsou dosud publikovaná data limitovaná [4].

Naše práce retrospektivně analyzuje situaci týkající se kryokonzervací štěpů z pohledu nepříbuzných dárců krvetvorných buněk. Cílem práce je porovnat vývoj kryokonzervací štěpů ve třech obdobích a zhodnotit její dopad na využití krvetvorných buněk odebraných nepříbuzným dárcům.

MATERIÁL A METODIKA

Retrospektivní analýza odběrů nepříbuzných dárců z ČNRDD v období let 2018–2023 s cílem zjistit podíl kryokonzervovaných a nepodaných štěpů krvetvorných buněk před začátkem COVID-19 pandemie, v období pandemie COVID-19 a po COVID-19 pandemii. Pro srovnání jednotlivých období byla použita jednoduchá deskriptivní statistika. Pro vyhodnocení statistické významnosti mezi jednotlivými skupinami byl použit Chi-square, resp. Fisher’s exact test, software GraphPad Prism^©.

VÝSLEDKY

Za celé analyzované období 2018–2023 bylo odebráno celkem 374 štěpů a z tohoto množství bylo kryokonzervováno 72 (19 %). V celém sledovaném období nebyly podány 3 štěpy (0,8 %), přičemž všechny tyto štěpy pocházely z období pandemie COVID-19 (1 odebraný v roce 2020 a 2 v roce 2022).

Pro potřebu další analýzy byl studovaný soubor rozdělen do 3 period: A) období do začátku pandemie COVID-19 (01/2018–02/2020); B) období pandemie COVID-19 (03/2020–12/2022) a C) ob- dobí po pandemii COVID-19 (01/2023– –12/2023). Charakteristiky a data v jednotlivých obdobích shrnuje tab. 1.

V prvním sledovaném období (A) bylo v ČNRDD odebráno celkem 152 štěpů krvetvorných buněk a z tohoto počtu odběrů byly provedeny pouze 2 kryokonzervace (1,3 %), 1 pro TC v ČR a 1 pro zahraniční TC. V období pandemie COVID-19 (B) od března 2020 do konce roku 2022 bylo odebráno celkem 144 štěpů krvetvorných buněk, 61 odběrů (42 %) pro pacienty z ČR a 83 odběrů (58 %) pro pacienty ze zahraničních transplantačních center. Z celkového počtu 144 odebraných štěpů bylo 48 kryokonzervovaných (33 %), 28 (19 %) pro pacienty z českých transplantačních center a 20 (14 %) pro nemocné ze zahraničí. V posledním sledovaném období (C) za rok 2023 bylo odebráno celkem 78 štěpů krvetvorných buněk, 39 odběrů (50 %) bylo pro pacienty z ČR a 39 odběrů (50 %) pro pacienty ze zahraničních transplantačních center. Z počtu 78 odebraných štěpů bylo 22 kryokonzervovaných (28 %), 8 (10 %) pro pacienty z českých transplantačních center a 14 (18 %) pro nemocné ze zahraničí. Celkové počty v jednotlivých obdobích jsou srovnány v grafu 1, graf 2 srovnává jednotlivá období pro odběry dárců pro pacienty z ČR a graf 3 pro pacienty ze zahraničních transplantačních center.

Statisticky signifikantní rozdíly v počtech kryokonzervovaných štěpů byly zaznamenány jak mezi obdobími A a B (1,3 vs. 33,3 %; p < 0,00001), tak i mezi obdobími A a C (1,3 vs. 28,2 %; p < 0,00001), zatímco mezi obdobím B a C nebyl statisticky významný rozdíl (33,3 vs. 28,2 %; p = 0,45). V rámci celkových počtů v hodnoceném roce 2023 (období C) zatím nedošlo k významnějšímu snížení počtu kryokonzervací.

Při hodnocení kryokonzervací pro TC v ČR byly statisticky významné rozdíly zjištěny jak mezi obdobími A a B (1,3 vs. 45,9 %; p < 0,00001), tak mezi obdobími A a C (1,3 vs. 20,5 %; p = 0,0008). Pokles počtu kryokonzervací pro česká TC v obdobích B a C je statisticky významný (45,9 vs. 20,5 %; p = 0,01), avšak při poměrně nižším počtu odběrů (byl hodnocen pouze rok 2023).

U hodnocení počtů provedených kryokonzervací pro zahraniční centra byly zaznamenány statisticky významné rozdíly jak mezi obdobími A a B (1,3 vs. 24,1 %; p < 0,00001), tak i u období A a C (1,3 vs. 35,9 %; p < 0,00001).

Nejvyšší podíl kryokonzervovaných štěpů byl zaznamenán v pandemickém období ve srovnání s dobou před a po období COVID-19 (graf 1); p < 0,0001. K současnému dni je jasný trend poklesu celkového počtu provedených kryokonzervací, který je výraznější pro transplantační centra v ČR (20,5 vs. 35,9 % zahraniční centra), při počtech odběrů však rozdíl nebyl statisticky signifikantní (p = 0,2). U odběrů dárců ČNRDD pro pacienty ze zahraničních transplantačních center jsme zatím pokles nezaznamenali (graf 4).

Dále byla provedena analýza nepodaných štěpů krvetvorných buněk. Z celkového množství 374 odebraných štěpů krvetvorných buněk ve sledovaném období 2018–2023 nebyly podány 3 štěpy (0,8 %), všechny odebrané pro zahraniční TC v době pandemie COVID-19 (1 v roce 2020 a 2 v roce 2022). Důvodem pro nepodání štěpu bylo úmrtí pacienta ve 2 případech a odmítnutí transplantace pacientem v 1 případě. Všechny nepodané štěpy byly destruovány v souladu s pravidly ČNRDD, respektive daného TC.

DISKUZE

Od roku 1992 Český národní registr dárců dřeně zprostředkoval již více než 1 000 odběrů krvetvorných buněk pro pacienty z českých i zahraničních transplantačních center. Během pandemie COVID-19 často nebylo jasné, zda by čerstvý produkt kmenových buněk dorazil včas z důvodů zrušení letů, uzavření hranic, onemocnění COVID-19 u dárce nebo dalších omezení souvisejících s krizí. V reakci na pandemii COVID-19 proto celoplošně došlo k výraznému rozšíření kryokonzervace štěpů krvetvorných buněk a v souladu s tím výrazně narostl podíl kryokonzervovaných produktů krvetvorných buněk od dárců z ČNRDD.

V rané fázi pandemie od března do srpna 2020 např. americký National Marrow Donor Program (NMDP) vyžadoval kryokonzervaci všech štěpů u nepříbuzných dárců. Ostatní registry kryokonzervaci striktně nevyžadovaly, nicméně v kontextu konkrétní situace u dárce a příjemce ji doporučovaly [5,6]. Důvodem kryokonzervace štěpů v době pandemie bylo zajistit štěp ještě před zahájením předtransplantační přípravy pacienta, což samozřejmě nese jisté riziko nevyužití štěpu. Z hlediska příjemce byla opakovaně doložená bezpečnost podání kryokonzervovaného štěpu, ovšem trochu opomíjenou otázkou zůstává riziko vyššího podílu nepodaných štěpů, a tedy i etický problém na straně dárce, kdy nepříbuzní dárci podstupují odběr kmenových buněk se všemi (byť minimálními) riziky zbytečně a jejich kryokonzervované kmenové buňky následně nejsou transfundovány.

V roce 2020 bylo ve Velké Británii odebráno celkem 1 485 štěpů a kryokonzervováno bylo 1 088 (73 %), přičemž z tohoto množství nebylo využito 50 štěpů (3,36 %) [7,8]. Americký registr NMDP udává celkem 2,7 % nepodaných štěpů v průběhu roku 2020 s následným poklesem v čase [8], australský a novozélandský registr reportoval 12,9 % nevyužitých štěpů. [9] Ve srovnání s ostatními registry (i při zohlednění menších počtů odběrů v ČNRDD) je evidentní nižší podíl nevyužitých štěpů dárců z ČNRDD (1,5 %), důvody nepodání štěpů byly srovnatelné. I přes nízký podíl nepodaných štěpů dárců z ČNRDD zůstává takový odběr z etického pohledu problematický, neboť dárce je zbytečně vystaven aplikaci růstového faktoru (G-CSF) a následnému odběru periferních krvetvorných buněk, který s sebou v některých případech navíc nese riziko případné nutnosti zavedení centrálního žilního katetru. Řešením tohoto problému je odebrané a nepodané kryokonzervované štěpy nedestruovat, ale uchovat je k použití pro jiného příjemce. Proto ještě před pandemií COVID-19 začala DKMS zřizovat banku kmenových buněk pro kryokonzervované produkty PBSC od nepříbuzných dárců, tj. ekvivalent banky pupečníkové krve, avšak dospělých dárců [10]. Období pandemie COVID-19 pak přineslo rozšíření této myšlenky, když byla realizována idea vytvoření banky sklizených PBSC od nepříbuzných dárců. Tím je eliminováno riziko zbytečného odběru, neboť odebraný a nepodaný štěp je pak (podobně jako pupečníková krev) k dispozici pro další příjemce. Tento přístup zohledňuje zájmy obou skupin – jednak registrů nepříbuzných dárců (minimalizací rizika „zbytečného“ odběru), tak i pacientů a jejich lékařů, pro které mohou mít logistické výhody kryokonzervovaného produktu prioritu. Tato databáze se zkratkou ADCU (Adult Donor Cell Units) je vedena při jednotlivých registrech a uvedené štěpy jsou součástí celosvětové databáze nepříbuzných dárců, a tudíž jsou k dispozici všem transplantačním centrům stejně jako nepříbuzní dárci [10].

Pro další redukci nevyužitých štěpů krvetvorných buněk bude nutné zavedení některých dodatečných opatření. Mezi hlavní patří pečlivé zhodnocení zdravotního stavu pacienta a jeho únosnost k transplantaci ještě před zahájením aplikace G-SCF dárci a zkrácení intervalu od odběru krvetvorných buněk do jejich aplikace v případě plánovaného zamražení. S ohledem na výše publikovaná data je zřejmé, že je do budoucna nutné pro transplantační centra stanovit jasná pravidla, která budou definovat možnost kryokonzervace štěpů nepříbuzných dárců krvetvorných buněk. V současné době, kdy již pandemie COVID-19 odezněla, by měly být pečlivě zkoumány důvody požadované kryokonzervace a striktně preferován návrat k dlouholeté praxi přednostního používání čerstvých přípravků.

ZÁVĚR

Data naší analýzy podílu kryokonzervací dárců z ČNRDD prokazují vyšší podíl kryokonzervovaných štěpů v období pandemie COVID-19 oproti ostatním sledovaným obdobím. V postpandemické době jsme zaznamenali jasný trend poklesu kryokonzervací štěpů nemocných pro transplantační centra v ČR, zatímco u zahraničních tento trend zatím pozorován nebyl. I přes relativně nízký podíl nepodaných štěpů oproti globálním datům je i do budoucna nutné toto vnímat jako etický problém. Z tohoto pohledu je důležitá větší informovanost transplantačních center o rizicích, která pro dárce vyplývají ze zbytečných odběrů, a je potřeba vyžadovat zdůvodnění případné žádosti o kryokonzervaci štěpu. Bude nutné zavedení jasné politiky a pravidel pro kryokonzervace krvetvorných buněk nepříbuzných dárců v rámci registrů. V souvislosti s popsanou situací jsou z WMDA a EBMT (Evropská společnost pro transplantace) očekávána aktualizovaná příslušná doporučení.