Ph negativní myeloproliferativní neoplázie na českých hematologických centrech – analýza dat MIND

Overview

Úvod: Databáze MIND (MyeloprolIferative Neoplasia Database) vznikla v květnu 2013 pod záštitou České leukemické skupiny pro život a sbírá data od pacientů s Ph negativními myeloproliferativními neopláziemi (Ph-MPN) sledovaných v participujících českých hematologických centrech. Cílem této práce je analýza zadaných dat pacientů a jejich srovnání s publikovanými mezinárodními výsledky. Materiál a metodika: Retrospektivní neintervenční multicentrická analýza byla provedena u celkem 641 validních pacientů s Ph-MPN zadaných do databáze MIND v období 2013–2020. Hodnocena byla data týkající se epidemiologie, dia­gnostiky, léčby a prognózy. Výsledky: Medián sledování pacientů v souboru byl 35 měsíců. Nejvíce byla zastoupena pravá polycytémie, PV (34 %), primární myelofibróza, PMF (31 %) a esenciální trombocytémie, ET (22 %). Z doprovodných příznaků se při stanovení dia­gnózy nejčastěji vyskytovaly únava (52 %), noční pocení (32 %), snížená aktivita (30 %) a svědění kůže (27 %). Splenomegalie byla přítomna u více než poloviny pacientů s PMF (54 %). Mutace JAK2 V617F byla zachycena u 90 % PV, 65 % PMF a 62 % ET; mutace CALR u 22 % ET a 16 % PMF. Cytogenetické abnormality byly pozorovány signifikantně frekventněji u PMF a PV oproti ET (17 a 15 vs. 3 % vyšetřených pacientů; p ≤ 0,005). Nejčastější komplikace v době dia­gnózy představovaly trombotické (22 %) a krvácivé příhody (10 %) bez signifikantního rozdílu četnosti mezi typy Ph-MPN (p > 0,017). U PV byla v 1. i 2. linii léčby nejčastěji podávána hydroxyurea (72 a 65 %), u ET v obou liniích anagrelid (52 a 82 %), u PMF v 1. linii hydroxyurea (70 %) a ve 2. linii ruxolitinib (30 %). Leukemická transformace byla zachycena u 3 % Ph-MPN, a to pouze u MF (10 %). Zemřelo celkem 17 % případů, nejvíce PMF (53 %). Medián celkového přežití nebyl dosažen u ET, na rozdíl od nejkratšího mediánu u sekundární MF (2,5 roku). U PMF měly nejnižší celkové přežití skupiny pacientů s vyšším věkem, vyšším IPSS a s mutací JAK2 V617F. Závěr: Potvrdili jsme četný výskyt symptomů zhoršujících kvalitu života pacientů s Ph-MPN. Cytogenetické abnormality byly sledovány výrazně častěji u pacientů s PMF a PV oproti ET. Trombotické a krvácivé události v době dia­gnózy provázely stejně frekventně PV, ET i PMF. Nejdéle přežívali pacienti s PV, zato u pacientů s MF byly pozorovány nejčastější leukemické transformace a nejnižší křivka přežívání. Vyšší věk, vyšší IPSS a přítomnost mutace JAK2 V617F se projevily jako faktory asociované s horším přežíváním pacientů s PMF.

ÚVOD

Ph negativní myeloproliferativní neoplázie (Ph-MPN) představují heterogenní skupinu vzácných onemocnění s incidencí 1–2/100 000 obyvatel [1]. Postihují hematopoetickou kmenovou buňku s následnou nekontrolovanou proliferací buněk myeloidní krevní řady, která se projevuje zvýšenou tvorbou funkčních erytrocytů, trombocytů a/nebo granulocytů [2]. Do této skupiny řadíme tři nejčastěji se vyskytující onemocnění – pravou polycytémii (PV), esenciální trombocytémii (ET) a primární myelofibrózu (PMF) [3]. Na patogenezi jejich vzniku se podílí porucha regulace dráhy JAK/STAT (Janus kinase/signal transducers and activators of transcription), která slouží k přenosu signálu z Janusových kináz na signální přenašeče a aktivátory transkripce [4,5]. Mutace aktivující tuto dráhu, tzv. „driver mutace“, zodpovídají za fenotyp onemocnění [6]. Dominantě se jedná o mutaci JAK2 V617F, která je přítomna u více než 95 % pacientů s pravou polycytémií a u 50–60 % pacientů s esenciální trombocytémií a primární myelofibrózou [7]. U zbývajících pacientů s ET a PMF nacházíme nejčastěji mutaci v genu pro kalretikulin (CALR) a mutaci v genu pro trombopoetinový receptor (myeloproliferative leukemia virus oncogene – MPL) [7]. Přítomnost těchto mutací se u většiny pacientů navzájem vylučuje, přesto žádná z nich není specifická pro jeden určitý typ Ph-MPN a existuje i malá část pacientů (10–15 %), u kterých není prokázána ani jedna z těchto tří mutací, JAK2 V617F, CALR a MPL, tzv. „tripple negativních“ [8]. U části pacientů můžeme kromě těchto somatických mutací najít spektrum dalších tzv. přídatných genetických změn, které nejsou specifické pouze pro Ph-MPN a jejich přítomnost má vliv především na celkovou prognózu onemocnění, např. ASXL1 (additional sex-combs-like 1), TET2 (TET oncogene family member 2) nebo SRSF2 (serine/arginine-rich splicing factor 2) [2,9].

Skupinu Ph-MPN pojí kromě společné patogeneze obdobný klinický obraz (konstituční symptomy a splenomegalie), zvýšený výskyt trombotických a krvácivých komplikací a riziko fibrotické a leukemické transformace [2,10]. Cílem správně vedené terapie je prevence vzniku těchto příhod snižujících celkovou dobu přežití. V zásadě je důležité přesné odlišení jednotlivých typů Ph-MPN na základě kombinace molekulárně-bio­logického a histologického vyšetření kostní dřeně s cílem stanovení rizika progrese do myelofibrózy a sekundární leukémie a následné volby odpovídající léčebné strategie [2,9].

MyeloprolIferative Neoplasia Database – „MIND“, představuje databázi určenou pro sběr dat od pacientů s Ph-MPN sledovaných na participujících českých hematologických centrech. Databáze vznikla v roce 2013 pod záštitou České leukemické skupiny pro život (the Czech Leukemia Study Group for Life – CELL) ve spolupráci s německou pracovní skupinou SAL (Study Alliance Leukemia).

Cílem naší práce byla analýza dat pacientů s Ph-MPN zadaných do databáze MIND a jejich srovnání s doposud publikovanými mezinárodními výsledky.

MATERIÁL A METODIKA

Provedli jsme retrospektivní multicentrickou neintervenční analýzu dat týkajících se epidemiologie, dia­gnostiky, léčby a přežívání případů Ph-MPN zadaných do databáze MIND v letech 2013–2020 [11]. Pacienti byli dia­gnostikováni podle kritérií Světové zdravotnické organizace (World Health Organisation – WHO) z roku 2016 v celkem 6 participujících českých hematoonkologických centrech (Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno, Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc, IV. Interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové, Komplexní onkologické centrum Nový Jičín, Klinika hematoonkologie FN Ostrava a Hematologicko-onkologické oddělení FN Plzeň), přičemž pacienti dia­gnostikovaní před rokem 2016 byli následně taktéž přehodnoceni dle nejnovějších WHO kritérií z roku 2016 [3].

Databáze je členěna do 5 částí, které představují „Vstup“, „Follow-up“, „Terapie“, „Těhotenství“ a „Aktualizace stavu pacienta“. Vstupní formulář obsahuje data z doby dia­gnózy Ph-MPN vč. základních údajů předchorobí, fyzikálního vyšetření a výsledků laboratorních a zobrazovacích vyšetření získaných ze zdrojové dokumentace. Tyto formuláře jsou shodné rovněž pro část „Follow-up“, kde jsou průběžně zaznamenávána data s minimální frekvencí 12 měsíců k hodnocení vývoje stavu onemocnění. Část „Terapie“ zahrnuje detailní data týkající se konkomitantní, specifické a symptomatické léčby, alogenní transplantace krvetvorných buněk, komplikací terapie a hodnocení léčebné odpovědi podle společných kritérií European Leukemia Net (ELN) a International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) [12,13]. Stupeň závažnosti nežádoucích účinků terapie byl hodnocen dle CTCAE verze 5.0. z roku 2017 (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [14]. Část databáze „Těhotenství“ obsahuje základní informace o průběhu, komplikacích a terapii MPN v období těhotenství u gravidních pacientek. Poslední formulář „Aktualizace stavu“ zaznamenává aktuální stav sledování pacienta v databázi, poslední podanou léčbu a dosaženou léčebnou odpověď. V případě ukončení sledování pacienta je navíc uveden i důvod.

Součástí databáze je také sledování kvality života nemocných pomocí mezinárodních dotazníků hodnotících jednak subjektivní příznaky (MPN Symptoms Assessment Form Total Symptom Score – MPN-SAF TSS) a kvalitu života (European Quality of Life five-dimension three-level Questionnaire – EQ-5D-3L) [15,16]. V rámci vstupních a „follow-up“ formulářů jsou zaznamenávány také komplexní výsledky laboratorních vyšetření periferní krve a kostní dřeně. Stupeň fibrózy bio­ptického vzorku kostní dřeně byl hodnocen dle klasifikace EUMNET (European Myelofibrosis Network) [17]. Trombotické riziko u PV bylo posouzeno na základě věku pacienta a trombotické události v anamnéze, u ET podle tzv. „IPSET skóre“ (International Prognostic Score of Thrombosis in Essential Thrombocytemia) [18,19]. U PMF bylo určeno riziko progrese onemocnění v době dia­gnózy na základě IPSS (International Prognostic Scoring System) a pomocí DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) v rámci každoročního „follow-up“ [20,21].

Statistické zhodnocení dat bylo provedeno pomocí Fisherova exaktního testu, pro analýzy byla použita jako úroveň statistické významnosti a = 0,05, při mnohonásobném testování byla použita korekce dle Bonfferoniho s úrovní statistické významnosti a = 0,017. Incidence trombotických příhod a křivky přežití byly počítány jako 1 – kumulativní incidence od data dia­gnózy. Dia­gnóza sekundární MF byla hodnocena jako kompetitivní riziko, takže pacienti byli v křivkách hodnoceni jako PV/ET pouze do doby přechodu do sekundární MF. Pro pacienty s prefibrotickou PMF byl přechod do fibrotického stadia PMF považován za kompetitivní riziko, takže tito pacienti byli v křivkách sledováni pouze v rámci prefibrotické fáze. Úmrtí bylo považováno jako událost pouze v případě celkového přežití, v ostatních případech jako kompetitivní riziko. Do analýzy přežití byli vzati pouze pacienti s kompletními údaji pro danou konkrétní analýzu.

Databáze MIND byla schválena multicentrickou Etickou komisí (02-290420/EK). Všichni analyzovaní pacienti souhlasili se zařazením do MIND a podepsali informovaný souhlas.

VÝSLEDKY

Do databáze MIND bylo ve sledovaném období zadáno celkem 11 157 vstupních a „follow-up“ formulářů u celkem 641 pacientů.

Základní charakteristika pacientů při vstupu do databáze

Nejčastější dia­gnózu při vstupu do databáze představovala PV (34 %), následovaná fibrotickou fází PMF (23 %), ET (22 %) a prefibrotickou fází PMF (8 %). Ostatní dia­gnózy tvořily sekundární MF po ET nebo po PV (3 %) a histologicky neurčené a neklasifikovatelné Ph-MPN (10 %).

Základní charakteristiku analyzovaného souboru pacientů s PV, ET a PMF ukazuje tab. 1. Poměr zastoupení mužů a žen se zásadně nelišil ve skupině pacientů s PV a PMF (48 vs. 52 % u PV, p = 0,67; 54 vs. 46 % u PMF, p = 0,32), ženské pohlaví bylo častěji zastoupeno u pacientů s ET (65 vs. 35 %; p < 0,05). Medián věku v době dia­gnózy byl nejvyšší u pacientů s PMF (64 let).

Ze subjektivních příznaků se při stanovení dia­gnózy nejčastěji vyskytovaly únava (52 %), noční pocení (32 %), snížená aktivita (30 %), svědění kůže (27 %) a břišní dyskomfort (24 %). Oproti pacientům s ET se u pacientů s PMF signifikantně častěji vyskytovala únava (43 vs. 67 %; p < 0,05), noční pocení (21 vs. 38 %; p < 0,05) a snížená aktivita (23 vs. 43 %; p < 0,05), u ostatních průvodních symptomů nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v četnosti výskytu mezi jednotlivými dia­gnózami. Splenomegalie byla vstupně přítomna u 25 % pacientů (n = 161), přičemž v největším procentu byla zachycena u pacientů s PMF (54 %; p < 0,017). K nejčastějším komplikacím při stanovení dia­gnózy patřily trombotické (22 %, 144 případů) a krvácivé (10 %, 61 případů) příhody. Porovnání zastoupení symptomů a splenomegalie u jednotlivých dia­gnóz je znázorněno na obr. 1.

V následující části analýzy jsme hodnotili data tří nejčastějších Ph-MPN (PV, ET, PMF).

Molekulárně-genetické a cytogenetické nálezy

Vyšetření mutace JAK2 V617F bylo provedeno u celkem 97 % pacientů s PV (n = 208), přičemž prokázaná byla u 90 % ze všech PV (n = 194). Ze čtrnácti JAK2 V617F negativních pacientů byla vyšetřena mutace JAK2 exon 12 u 79 % (n = 11) a identifikována byla u 2 z nich (1 % ze všech PV). U esenciální trombocytémie bylo vyšetřeno celkem 139 pacientů (99 %) na přítomnost mutace JAK2 V617F, nalezena byla u 62 % všech ET (n = 87). Druhá nejčastější mutace u ET byla CALR hodnocená u 41 % pacientů (n = 58), přičemž detekována byla u 22 % ze všech ET (n = 31). Mutace MPL byla vyšetřena u 11 % pacientů s ET, nalezena byla u 1 pacienta (1 % ze všech ET). Co se týče PMF, vyšetření mutace JAK2 V617F bylo provedeno u 95 % pacientů (n = 139), pozitivní nález byl u 65 % ze všech PMF (n = 95). Mutace CALR byla vyšetřena u 34 % pacientů s PMF (n = 50), identifikována byla u 16 % ze všech PMF (n = 24) a mutace MPL byla hodnocena u 10 % pacientů (n = 15), pozitivní byla u 2 % ze všech PMF (n = 3). Cytogenetické vyšetření kostní dřeně bylo provedeno u 141 pacientů s PV, 116 pacientů s ET a 86 pacientů s PMF, četnost záchytu abnormálních cytogenetických změn se významně nelišila u PMF oproti PV (17 vs. 15 %; p = 0,85). Naproti tomu jsme prokázali signifikantní rozdíl mezi PMF a ET (17 vs. 3 %; p < 0,05) a podobně mezi PV a ET (15 vs. 3 %; p < 0,05). Nejčastěji byly pozorovány trizomie chromozomu 8 (14 %, n = 5), monozomie chromozomu 7 (3 %, n = 1) a komplexní změny karyotypu (5 %, n = 2).

Hodnocení rizika progrese, trombotické a krvácivé komplikace

Více než polovina pacientů s PV (57 %, n = 122) byla v čase primární dia­gnózy ve vysokém trombotickém riziku. Co se týče ET, v době dia­gnózy bylo IPSET skóre vysoké u 56 % (n = 79), střední u 29 % (n = 40) a nízké u 15 % pacientů (n = 21). V době dia­gnózy PMF bylo riziko dle IPSS zhodnoceno jako nízké u 29 % (n = 28), střední-1 u 34 % (n = 33), střední-2 u 23 % (n = 22) a vysoké riziko u 14 % nemocných (n = 14).

Trombotické komplikace v době před stanovením dia­gnózy Ph-MPN byly zachyceny u 22 % pacientů s PV (n = 49), u 20 % pacientů s ET (n = 28) a u 17 % pacientů s PMF (n = 25), přičemž jejich četnost se mezi jednotlivými dia­gnózami signifikantně nelišila (p = 0,73 vs. 0,38 vs. 0,71). Konkrétně venózní trombóza se objevila u 29 % případů, arteriální trombóza u 16 % případů, ischemická cévní mozková příhoda u 15 % případů, plicní embolie u 10 % případů a tranzitorní ischemická ataka v 8 % případů, přičemž u jednoho pacienta se mohlo objevit i více trombotických příhod. Krvácivé komplikace vykazovalo v době dia­gnózy 9 % pacientů s PV (n = 20), 6 % pacientů s ET (n = 9) a 9 % pacientů s PMF (n = 13), přičemž jejich četnost se opět mezi jednotlivými dia­gnózami signifikantně nelišila (p = 0,59 vs. 1 vs. 0,59). Intenzita krvácení byla zaznamenána ve většině případů jako nezávažná (65 %, n = 33), řešená lokálním ošetřením nebo hemostyptiky. Naproti tomu velké krvácení, které si vyžádalo chirurgické ošetření a následnou hospitalizaci, bylo pozorováno u zhruba pětiny všech krvácivých událostí (20 %, n = 10). Stupeň intenzity krvácení nebyl znám u 16 % dokumentovaných případů krvácení (n = 8). U jednoho pacienta mohlo být zaznamenáno i více krvácivých příhod.

Specifická terapie

První linie cytoredukční terapie byla zahájena u celkem 188 pacientů s PV, přičemž jednoznačně nejčastěji užívaným lékem byla hydroxyurea (72 %, n = 135) a dalšími byly anagrelid (12 %, n = 22) a interferon alfa (10 %, n = 19). Nejlepší dosažená léčebná odpověď byla hodnocena u celkem 69 % pacientů s PV (n = 129), z nichž 74 % (n = 95) dosáhlo stabilního onemocnění, 21 % (n = 27) parciální remise bez histologické verifikace a kompletní remise vč. histologické verifikace byla dosažena pouze u 1 % pacientů (n = 1), kteří byli léčeni interferonem alfa. Druhá linie léčby byla zahájena u 38 % pacientů (n = 71), lék volby představovala opět hydroxyurea, a to buď v monoterapii (24 %, n = 17), nebo v kombinaci s interferonem alfa (24 %, n = 17), případně anagrelidem (17 %, n = 12). Dalším lékem 2. linie byl interferon alfa v monoterapii (11 %, n = 8) a v neposlední řadě u 2 pacientů ropeginterferon alfa-2b, registrovaný od roku 2020 v České republice. Nejlepší dosažená léčebná odpověď ve 2. linii byla hodnocena u 73 % pacientů s pravou polycytémií (n = 52) s efektem stabilního onemocnění u 85 % pacientů (n = 44), parciální remise bez histologické verifikace u 13 % pacientů (n = 7) a progrese onemocnění u 2 % pacientů (n = 1).

Cytoredukční terapie první linie byla zahájena u 110 pacientů s dia­gnózou ET, nejčastěji byly podávány anagrelid (52 %, n = 57) a hydroxurea (45 %, n = 49). Nejlepší dosažená léčebná odpověď byla hodnocena u 81 % pacientů (n = 89), z nichž u 74 % (n = 66) se jednalo o stabilní onemocnění, u 25 % pacientů (n = 22) o parciální remisi bez histologické verifikace a u 1 % pacientů (n = 1) došlo k progresi onemocnění. Druhá linie terapie byla podávaná celkem 38 % pacientů (n = 42), nejčastěji taktéž anagrelid, a to buď samostatně (36 %, n = 15) nebo v kombinaci s hydroxyureou (36 %, n = 15) nebo interferonem alfa (10 %, n =4). Nejlepší léčebná odpověď byla hodnocena u 83 % pacientů (n = 35), z nich u 86 % pacientů bylo dosaženo stabilní onemocnění (n = 30), u 11 % parciální remise bez histologické verifikace (n = 4) a u 3 % pacientů (n = 1) byla zaznamenána progrese onemocnění.

Celkem 110 pacientů s PMF bylo léčeno cytoredukcí, v naprosté většině v 1. linii hydroxyureou (70 %, n = 77), dále anagrelidem (16 %, n = 18) a ruxolitinibem (6 %, n = 7). Nejlepší léčebná odpověď na 1. linii byla vyhodnocena u celkem 60 % pacientů (n = 66), přičemž stabilního onemocnění bylo dosaženo u 61 % pacientů (n = 40), u 9 % (n = 6) klinického zlepšení, u 8 % (n = 5) parciální remise bez histologické verifikace a u 23 % pacientů (n = 15) nemoc zprogredovala. Druhá linie terapie byla zahájena u 46 % pacientů (n = 51), nejčastěji byl podáván ruxolitinib (30 %, n = 15), hydroxyurea v kombinaci s anagrelidem (18 %, n = 9) a hydroxyurea v monoterapii (14 %, n = 7). Nejlepší léčebná odpověď byla posouzena ve 2. linii u 78 % pacientů (n = 40) a vyhodnocena jako stabilní onemocnění u 45 % (n = 18), klinické zlepšení u 33 % (n = 13), parciální remise bez histologické verifikace u 10 % (n = 4) a progrese byla pozorována u 13 % nemocných (n = 5).

Změna terapie v průběhu sledování byla provedena u 255 (40 %) pacientů, přičemž nejčastějším důvodem byla u všech 3 typů Ph-MPN toxicita medikace (31 %, n = 79) nebo nedostatečná léčebná odpověď (30 %, n = 77). V průběhu léčby se hematologické nežádoucí účinky vyskytly u 13 % pacientů s PV (n = 28), u 10 % pacientů s ET (n = 14) a 27 % pacientů s PMF (n = 39). Konkrétně u celkem 65 % (n = 53) se jednalo o anémii maximálně stupně 3, u 52 % (n = 42) o trombocytopenii maximálně stupně 4 a u 12 % (n = 10) případů o neutropenii maximálního stupně 3. Nehematologické komplikace cytoredukce byly zaznamenány u 20 % pacientů s PV (n = 44), u 16 % pacientů s ET (n = 22) a u 18 % pacientů s PMF (n = 26). Při terapii hydroxyureou byly pozorovány nejčastěji zažívací potíže stupně 1 (3 %, n = 11) a kožní exantém maximálně stupně 2 (3 %, n = 11). Terapie anagrelidem byla provázena v 5 % krvácením (n = 7), v jednom případě až stupně 4, ve 4 % bolestmi hlavy (n = 6) a taktéž ve 4 % palpitacemi (n = 6) maximálně stupně 2. Léčba interferonem alfa byla v 10 % komplikována flu-like syndromem maximálně stupně 2 (n = 8), v 9 % zažívacími obtížemi maximálně stupně 2 (n = 7) a v 8 % kožním exantémem maximálně stupně 2 (n = 6). Užívání ruxolitinibu doprovázely u 20 % případů infekční komplikace nejvýše stupně 3 (n = 8) a v 5 % (n = 2) kožní nádory, u kterých ale nebyla prokázána přímá souvislost s užíváním ruxolitinibu.

Alogenní transplantace krvetvorných buněk byla provedena u 3 % pacientů (n = 16), přičemž dominantně se jednalo o pacienty s PMF (75 %, n = 12), zbytek tvořili pacienti se sekundární MF po PV a ET (25 %, n = 4).

Follow up

V srpnu 2020 byl medián sledování v databázi 35 měsíců a pravidelný „follow-up“ pokračoval u celkem 65 % zadaných pacientů (n = 418). Devadesát případů (17 %) nepokračovalo ve sledování z důvodu úmrtí a 6 % (n = 35) ukončilo účast v databázi na vlastní žádost. Největší procento zemřelých představovali pacienti s PMF (53 %, n = 48). Co se týče důvodu úmrtí pacientů byla u 31 % (n = 28) shledána souvislost s dia­gnózou Ph-MPN, přičemž jako primární důvod úmrtí byla nejčastěji infekce (29 %, n = 8) nebo progrese základního onemocnění (29 %, n = 8).

U všech tří typů Ph-MPN došlo v průběhu „follow-up“ k postupnému zlepšení kvality života pacientů, přičemž nejmarkantněji byl tento jev patrný u pacientů s PMF (obr. 2).

V průběhu sledování pacientů v databázi došlo ke snížení výskytu krvácivých příhod, u pacientů s PV z 9 % (n = 19) na vstupu na žádnou příhodu ve 24. měsíci „follow-up“, u PMF z 9 % (n = 13) na 1 % (n = 1), u pacientů s ET z 6 % (n = 8) na 1 % (n = 1). Obdobně bylo pozorováno snížení četnosti trombotických příhod. U PV došlo ke snížení reálného výskytu z 26 % (n = 55) na 2 % (n = 2) ve 24. měsíci „follow-up“, u ET z 23 % (n = 32) na 1 % (n = 1) a u PMF z 19 % (n = 28) na žádnou trombotickou příhodu. Obr. 3 a 4 přehledně ukazují incidenci krvácivých a trombotických příhod v průběhu sledování pacientů v závislosti na typu dia­gnózy.

V průběhu sledování došlo u 2 % pacientů (n = 9) k přechodu do sekundární myelofibrózy, dominantně u pacientů s PV (n = 6). Přechod do sekundární akutní myeloidní leukémie byl zaznamenán u 2 % pacientů ze všech Ph-MPN (n = 15), přičemž se jednalo pouze o pacienty s MF – 10 % (PMF, n = 8; sekundární MF po PV, n = 5; sekundární MF po ET, n = 2).

Medián celkového přežití nebyl dosažen u pacientů s dia­gnózou ET a PV, naopak nejkratší medián v porovnání s ostatními dia­gnózami vykazovali pacienti se sekundární MF po ET nebo po PV (2,5 roku). Jako negativní prognostický faktor signifikantně zhoršující celkové přežití u PMF byl shledán věk nad 65 let (medián 4,6 vs. 20,7 let; p < 0,001) a IPSS v době dia­gnózy (IPSS střední-2: 4,8 let vs. IPSS vysoké: 2,9 let; p < 0,001). Naproti tomu CALR mutace byla u pacientů s PMF spojená s delším mediánem celkového přežití než mutace JAK2 V617F (21,3 vs. 7,5 let). Křivky celkového přežití jsou znázorněny na obr. 5–7.

DISKUZE

Naše studie představuje dosud největší publikovanou multicentrickou analýzu komplexně hodnotící případy Ph-MPN v České republice. MIND reprezentuje síť hematoonkologických center shromažďujících a sdílejících informace o Ph-MPN s cílem zlepšení pochopení epidemiologie, zkvalitnění a sjednocení dia­gnostiky a terapie a zlepšení přežívání pacientů.

Provedenou analýzou jsme v souladu s publikovanými daty potvrdili výskyt Ph-MPN převážně ve starší věkové skupině a častější výskyt ET u žen v porovnání s muži [22–24]. Četnost zastoupení jednotlivých dia­gnóz se v našem souboru lišila od mezinárodních dat především vyšším procentem pacientů s PMF. Hypoteticky by tento fakt mohl být způsoben selekcí pacientů s PMF a jejich odesíláním okresními pracovišti do hematologických center ke zvážení terapie JAK 2 inhibitory nebo rozvaze stran provedení alogenní transplantace krvetvorných buněk [1].

Stanovení přesné dia­gnózy Ph-MPN, které je obzvlášť důležité při volbě nejlepší léčebné strategie, se v současné době opírá o kombinaci molekulárně-bio­logického a histologického vyšetření kostní dřeně [2,9]. Je však nutné uvést, že u části případů je histologické vyšetření kostní dřeně nekonkluzivní, což můžeme vidět i na zastoupení v našem souboru, kde 10 % všech případů představují histologicky neurčené nebo neklasifikovatelné MPN.

V souladu s publikovanými daty jsme prokázali, že se jedná o dia­gnózy provázené vysokou frekvencí symptomů snižujících kvalitu života a omezujících pacienty v každodenních činnostech s absolutní převahou u pacientů s PMF. Naše výsledky se plně shodují s výsledky mezinárodních analýz, které dále dokládají, že únava je nejčastěji zastoupeným příznakem u všech Ph-MPN, přičemž frekvence výskytu a stupeň závažnosti není závislý na rizikovém skóre PV, ET ani PMF [25].

Podobně četnost záchytu tzv. „driver mutací“, JAK2 V617F, CALR a MPL, se v našem souboru výrazně neodlišovala od dosud publikovaných dat. Výjimku tvořila mutace MPL, což by mohlo být vysvětleno méně frekventním rutinním vyšetřováním v minulosti u pacientů s ET a PMF [7,26]. Potvrdili jsme nízký výskyt cytogenetických abnormalit, které jsou jedním z hlavních prediktorů rizika leukemické transformace u pacientů s ET, naproti tomu signifikantně častěji u pacientů s PV a PMF. Jejich frekvence byla v našem souboru oproti publikovaným datům nižší (20 vs. 30–57 %, resp.). Tento fakt by mohla částečně přiblížit nižší četnost provedených cytogenetických vyšetření u pacientů s PMF v našem souboru (60 %) [10]. Význam komplexního molekulárně-genetického a cytogenetického testování dokazují i nově zavedené prognostické skórovací systémy pro pacienty s PMF, které řadí přídatné genetické mutace k hlavním determinantám celkového přežití – MIPSS70+ (Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System) a GIPSS (Genetically Inspired Prognostic Scoring System) [27,28].

Nejčastějšími komplikacemi u pacientů s Ph-MPN přispívajícími ke zvýšené morbiditě a mortalitě oproti běžné populaci jsou krvácivé a trombotické příhody. Četnost trombotických komplikací se v našem sledovaném souboru shodovala s výsledky analýzy MPN registru německé skupiny SAL z roku 2016 [29]. Uvedená studie obdobně prokázala jejich výskyt v době dia­gnózy u přibližně jedné třetiny pacientů bez signifikantního rozdílu mezi jednotlivými typy Ph-MPN. Identicky jako v naší analýze byla incidence těchto příhod nejvyšší v době dia­gnózy, a může tak představovat často první příznak, který nás upozorní na suspektní dia­gnózu Ph-MPN. Taktéž frekvence krvácivých příhod v naší analýze byla ve shodě s mezinárodními daty a ukázala, že incidence krvácivých příhod je oproti trombotickým v době dia­gnózy nižší (10 vs. 23 %). Německá skupina SAL navíc prokázala zvyšující se četnost krvácivých příhod v čase sledování, což je dáváno do souvislosti se samotným onemocněním a jeho komplikacemi (portální hypertenze, jícnové varixy a jiné) a taktéž užívanou antiagregační a antikoagulační terapií [29,30]. Naše data naproti tomu ukázala postupně se snižující frekvenci krvácivých příhod, což ale mohlo být způsobeno mimo jiné kratším mediánem sledování v naší studii [29]. Ve svém důsledku uvážlivé a individuální posouzení rizika krvácivých a trombotických komplikací u pacientů s Ph-MPN před nasazením antiagregační nebo antikoagulační terapie představuje základ správně a úspěšně vedené terapie těchto pacientů.

Mezi cytoredukčními léky používanými u našich pacientů dominovala v naprosté většině hydroxyurea, a to jak v první, tak i ve druhé léčebné linii. Výjimku tvořila skupina pacientů s PMF a ET, kde ve 2. linii převažoval JAK 2 inhibitor, ruxolitinib u PMF a anagrelid u ET. Naše výsledky odpovídaly aktuálním doporučením ELN z roku 2018 pro terapii Ph-MPN s výjimkou užívaní anagrelidu v první linii terapie ET, řazeným dle recentních doporučení až do druhé linie vzhledem k prokázanému lepšímu efektu hydroxyurey na redukci trombotických a krvácivých událostí a nedostatečnému poměru rizika a přínosu [31,32].

Dosažení celkové remise vč. histologické verifikace bylo v našem souboru prokázáno pouze u menšího množství pacientů, což je ale způsobeno především nízkou frekvencí provádění kontrolních odběrů kostní dřeně v průběhu terapie odpovídající reálné klinické praxi.

Medián celkového přežívaní pacientů s Ph-MPN se u námi sledovaného souboru zásadně neodlišoval od dostupných mezinárodních dat. Potvrdil nejlepší prognózu u pacientů s ET, a naopak nejhorší u pacientů s MF. Zároveň jsme v souladu s publikovanými daty prokázali horší přežívání pacientů s PMF ve vyšším věku, s vyšším stupněm IPSS anebo JAK2 V617F mutovaných [8,33]. Rizikovým faktorem u ET a PV je věk nad 60 let, leukocytóza a trombocytóza a u PV nepříznivé cytogenetické změny [34–36]. Výrazně odlišná prognóza u jednotlivých typů Ph-MPN dokázala nutnost komplexní dia­gnostiky za cílem určení správné dia­gnózy, a to kombinací klinického a laboratorního obrazu, histologického vyšetření kostní dřeně a molekulárně genetického vyšetření, což v konečném důsledku vede k určení nejlepší léčebné strategie a zlepšení prognózy.

MIND uvedenou analýzou představil robustní data databáze Ph-MPN vedené pod hlavičkou CELL s multicentrickým sběrem dat a aktivní participací většiny hematoonkologických center České republiky. Validace dat společným data manažerem CELL zaručuje jejich maximální kvalitu. Právě výsledky naší analýzy potvrdily reprezentativnost zadaných dat, která tak jsou porovnatelná s dosud publikovanými mezinárodními daty. Výstupy analýzy dat databáze MIND slouží nejen k publikačním účelům a aktualizaci doporučení lokálního významu, ale mají také mezinárodní dopad [37–39]. Aktuální, jednotná a zejména kvalitní data zadaná v MIND nabývají ve svém důsledku na důležitosti pro jednání s plátci zdravotní péče, farmakoekonomické analýzy, tvorbu hodnotících zpráv nejen pro účely SÚKL, výběr adekvátní a moderní léčby vč. selekce vhodných pacientů do klinických studií, sledování nových faktorů ovlivňujících výsledky léčby, spolupráci se zahraničními pracovišti. Součástí sběru dat je také uchovávání vzorků periferní krve a kostní dřeně, které umožňuje participaci na řadě mezinárodních výzkumných projektů s reálnými výstupy v dia­gnostice a léčbě pacientů s Ph-MPN. V roce 2019 byla data ve spolupráci s Institutem bio­statistiky a analýz (IBA) přesunuta na zcela novou platformu CLADE-IS (Clinical Data Warehouse – Information System), která umožňuje nejen zadávat a prohlížet data v reálném čase, ale také provádět on-line validaci zadaných dat, čímž je dosaženo efektivnější kvality dat již v okamžiku jejich zadávání. „CLADE-IS“ oproti předchozímu „TRIAL“ systému nabízí dále širší nabídku výstupů z databáze v podobě sofistikovanějších reportů.

Naše studie byla limitována dominantním zastoupením centrových dat reprezentovaných hematoonkologickými pracovišti, což se mohlo podílet na vyšším zastoupení komplikovaných pacientů vstupujících do analýzy. V současné době se však k databázi postupně přidávají i pracoviště okresního formátu, a databáze tak bude představovat reprezentativnější vzorek populace pacientů s Ph-MPN v České republice.

ZÁVĚR

Databáze MIND představuje multicentrický projekt zaměřený na hodnocení epidemiologie, kvality dia­gnostiky a následné zdravotní péče u pacientů s Ph-MPN v reálné klinické praxi. Naše práce prezentovala analýzu souboru pacientů s Ph-MPN sledovaných na hematologických pracovištích v České republice. Prokázali jsme v souladu s aktuálními daty, že Ph-MPN jsou onemocnění starších pacientů doprovázená vysokou četností příznaků zhoršujících jejich kvalitu života, a to převážně u pacientů s MF. Trombotické a krvácivé události v době dia­gnózy provázely PV, ET i PMF bez signifikantního rozdílu v četnosti se snižujícím se výskytem v dalším průběhu. V souladu s publikovanými daty jsme potvrdili nejdelší přežívání pacientů s ET. Na rozdíl od toho byly u pacientů s MF potvrzeny nejvyšší incidence leukemické transformace a nejkratší křivka přežívání. Vyšší věk, vyšší IPSS a přítomnost mutace JAK2 V617F byly potvrzeny jako faktory výrazně ovlivňující přežívání pacientů s PMF.

PODÍL AUTORŮ NA RUKOPISU

NP, BW – napsání rukopisu

NP, BW, ZK, TN, KH, MH, MD, ZK, JM – příprava analýzy

NP, BW, MP, AH, PB, MB, LS, AP, YB, LČ, MH, ZK, MK, PJ, MD, PŽ, EF, JM – dia­gnostika a léčba nemocných

NP, BW, MP, AH, PB, MB, LS, ZK, TN, KH, AP, YB, LČ, MH, MK, PJ, MD, PŽ, ZK, EF, JM – revize rukopisu

PODĚKOVÁNÍ

Na závěr bychom chtěli poděkovat všem participujícím hematologickým pracovištím v ČR a okresním hematologickým pracovištím za vynikající spolupráci a obzvlášť všem jejich data manažerům za náročnou, avšak důsledně odvedenou práci. V neposlední řadě patří velké poděkování kolegům IBA za společnou práci při tvorbě a úpravách databáze a analýze dat.

Práce byla podpořena Českou leukemickou skupinou pro život (CELL) a grantem MZ ČR – RVO (FNBr 65269705).

PROHLÁŠENÍ AUTORŮ O KONFLIKTU ZÁJMŮ

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Do redakce doručeno dne: 2. 4. 2021.

Přijato po recenzi dne: 8. 6. 2021.

MUDr. Barbora Weinbergerová

Interní hematologická a onkologická klinika

LF MU a FN Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: weinbergerova.barbora@fnbrno.cz