#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Dydrogesteron – klinické výhody jeho metabolické neutrality


Authors: Tomáš Fait
Authors‘ workplace: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Published in: Prakt Gyn 2015; 19(3): 155-158
Category: Gynecology and Obstetrics: Review Article

Overview

Gestageny mají různé biologické vlastnosti, na které bereme ohled při jejich volbě. V hormonální substituční terapii volíme progestin dle jeho metabolické neutrálnosti a bezpečnosti vzhledem k možnému riziku onemocnění karcinomem prsu. Mikronizovaný progesteron a dydrogesteron mají pravděpodobně lepší bezpečnostní profil než syntetické progestiny. Také v suplementaci gestagenů v těhotenství dáváme přednost přirozeným gestagenům před syntetickými progestiny.

Klíčová slova:
dydrogesteron – časné těhotenské ztráty – poruchy menstruačního cyklu – hormonální substituční terapie – předčasný porod

Úvod

Cyklické změny v organizmu ženy v reprodukčním věku jsou v cílových orgánech řízeny střídavou dominancí estrogenní a gestagenní ovariální produkce. Gestageny zajišťují transformaci děložní sliznice v přípravě k nidaci, a pokud k ní nedojde, tak k menstruačnímu krvácení. Jsou tak zodpovědné za pravidelnou menstruaci s přiměřenou krevní ztrátou.

Progesteron produkovaný žlutým tělískem udržuje těhotenství v prvních 12 týdnech, než převezme funkci placenta, v pozdějším těhotenství stabilizuje myometrium v prevenci předčasného porodu s klinickým užitím do 34. týdne těhotenství.

Z uvedených fyziologických funkcí gestagenů vyplývá jejich možné terapeutické použití v úpravě poruch menstruačního cyklu včetně dysmenorey, v symptomatické léčbě endometriózy, v hormonální substituční terapii, podpoře časného těhotenství i prevenci předčasného porodu.

Gestageny můžeme rozdělit na přirozený progesteron a syntetické progestiny, které lze rozlišovat podle výchozí molekuly (tab. 1).

Table 1. Klasifikace gestagenů. Upraveno podle [14]
Klasifikace gestagenů. Upraveno podle [14]

Dydrogesteron je strukturálně i funkčně velmi blízko přirozenému progesteronu. Jedná se o retroprogesteron, tedy stereoizomer progesteronu s jednou dvojnou vazbou mezi uhlíky C6 a C7 navíc. Nemá estrogenní, androgenní ani glukokortikoidní efekt.

Prevence časných těhotenských ztrát a předčasného porodu

Luteální insuficience se vyskytuje u 20–40 % žen s habituálním potrácením. I v případech bez jasného průkazu nedostatku progesteronu je v klinické praxi užíván gestagen v léčbě a prevenci časných těhotenských ztrát. V těhotenství lze užít mikronizovaný progesteron obvykle v dávce 100–200 mg 2krát až 3krát denně (Utrogestan tbl) perorálně i vaginálně, nebo dydrogesteron v dávce 10 mg 2krát až 3krát denně perorálně (Duphaston tbl). Výsledky studie LOTUS 1, která srovnávala na souboru 430 žen účinnost podávání progesteronu v dávce 600 mg vaginálně nebo perorálně s perorálním podáváním dydrogesteronu v dávce 20 mg (79 žen) v podpoře luteální fáze s prokázáním stejné účinnosti všech 3 zmíněných modalit [1].

Progesteron a dydrogesteron stimulují produkci PIBP (progesteron-induced blocking factor) a cestou cytokinů podporují převahu Th2-lymfocytů nad Th1-lymfocyty, čímž brání rejekci embrya jako cizorodého materiálu [2].

Carp v reanalýze 5 studií s celkem 660 ženami užívajícími dydrogesteron ukázal, že použití dydrogesteronu je spojeno se snížením rizika časné těhotenské ztráty o 47 % (CI = 0,31 až 0,7) ve srovnání se klidem na lůžku [3].

Také v souboru 180 žen s habituálním potrácením mladších 35 let byl prokázán benefit podávání 10 mg perorálního dydrogesteronu od okamžiku diagnostikování těhotenství do 12. týdne ve srovnání s intramuskulární aplikací hCG v dávce 5 000 IU každé 4 dny a stavu bez léčby s p = 0,028 [4].

V prevenci předčasného porodu při zkrácení děložního hrdla je doporučováno podávání progesteronu mezi 24.–34. gestačním týdnem, což dle literatury vede u žen s děložním hrdlem kratším než 15 mm ke snížení rizika předčasného porodu před 34. týdnem o 45 % [5].

Dydrogesteron nevede k maskulinizaci plodu. Nejsou jasné kauzality mezi hypospadií 2. a 3. stadia u chlapců, jejichž matky v těhotenství užívaly gestageny – zejména progesteron, nicméně odds ratio 2,2 (95% CI 1,0–5,0). Pro dydrogesteron nejsou tato data známa, ale v klinických hlášeních jsou pouze 2 případy. Vývoj hypospadie souvisí s antiandrogenní endokrinní poruchou, kterou díky vysoké specifitě k receptorům dydrogesteron nemá [6].

Terapeutické postavení progestinů v reprodukčním věku a perimenopauze

Perimenopauza je charakterizována relativním anebo absolutním nedostatkem progesteronu.

Podáváním progestinů lze dosáhnout omezení příznaků klimakterického syndromu i kontroly menstruačního cyklu.

Progesteron a jeho analoga (čisté progestiny: medroxyprogesteronacetát, hydroxyprogesteron, dydrogesteron) mají jistou androgenní aktivitu, ale nižší než deriváty 19-nortestosteronu (norethisteron, levonorgestrel, lynestrenol). Přirozený progesteron (Utrogestan drg) lze užívat v dávce 100 mg 2krát až 3krát denně (k regulaci menstruačního cyklu i vaginálně), dydrogesteron (Duphaston tbl) 5–10 mg 2krát denně perorálně od 17. do 26. dne cyklu, respektive od 11. do 25. dne cyklu.

Nejdéle používaný syntetický čistý progestin medroxyprogesteronacetát má nízkou androgenní a anabolickou aktivitu. Aplikuje se intramuskulárně nebo subkutánně 1krát za 3 měsíce (Depo-Provera inj, Sayana inj) s využitím jeho antikoncepčního účinku nebo perorálně v dávce 2,5–10 mg (Provera tbl) denně od 16. do 26. nebo od 20. do 25. dne cyklu. V dávce 5 mg 2krát denně je možné k regulaci menstruačního cyklu použít rovněž norethisteron (Norethisteron tbl) nebo lynestrenol (Orgametril tbl), je však nutno počítat s určitým estrogenním a androgenním účinkem těchto syntetických progestinů.

Všechny výše zmíněné progestiny lze nejlépe v kontinuálním režimu využít k terapii hyperplazie endometria. Většinou se doporučuje 3 až 6měsíční kůra s následnou ultrasonografickou nebo bioptickou kontrolou.

Vynikající kontrolu proliferace endometria vykazuje nitroděložní tělísko s levonorgestrelem (LNG IUS, Mirena). Významnou výhodou je možnost využití LNG-IUS jako lokální opozice estrogenní substituční terapie. A to jak u žen, které v průběhu 5letého užívání přešly do klimakteria, tak jako primární volba zejména v případech, v nichž je celkové podání progestinů špatně snášeno nebo je metabolicky nevhodné.

Terapeutické užití progestinů v postmenopauze

Progestiny jsou v postmenopauze nezbytnou součástí systémové hormonální substituční terapie u žen s dělohou in situ. Při užívání neoponovaných estrogenů u žen s dělohou narůstá riziko nepravidelného krvácení a relativní riziko vzniku karcinomu endometria je 2,3–9,5. Toto zjištění jako první publikovali v roce 1975 Ziel a Finke a potvrdili je v roce 1995 v retrospektivní analýze 30 studií Grady et al [16,17]. Riziko se zvyšuje s délkou užívání. Signifikantně vyšší riziko výskytu adenomatoidní a atypické hyperplazie endometria při neoponované estrogenní léčbě vyplynulo i ze studie PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention), tab. 2.

Table 2. Vliv estrogenů a progestinů na endometrium: výsledky bioptického vyšetření ve studii PEPI. Upraveno podle [12]
Vliv estrogenů a progestinů na endometrium: výsledky bioptického vyšetření ve studii PEPI.
Upraveno podle [12]
CEE – konjugované ekvinní estrogeny (conjugated equine estrogens) MPA – medroxyprogesteron acetát

Přidání progestinu vede ke snížení rizika až pod hodnoty rizika u neuživatelek. To potvrzuje i EPT (Estrogen-Progestogen Therapy) rameno WHI studie s RR 0,81 (0,46–1,36). Minimální dávka progestinu by měla být 10–14 dní 1krát za 3 měsíce.

Výběr progestinu

Studie WHI ukázala, že přidání progestinu snižuje benefity estrogenní léčby. Nicméně právě zde je nutno velmi jasně odlišovat, o jaký progestin se jedná.

Pro přípravky s dydrogesteronem bylo prokázáno zvyšování HDL-cholesterolu, snížení LDL-cholesterolu a neutrální vliv na hladiny triglyceridů.

Menopauza je spojená se snížením inzulinové senzitivity, inzulinové sekrece a eliminace inzulinu, a v důsledku toho se zvýšením rizika diabetu. Kombinace estradiolu s dydrogesteronem může příznivě ovlivnit změny v sekreci a eliminaci inzulinu spojené s menopauzou.

Progestiny se zásadně liší ve své vazbě na receptory (tab. 3) a v metabolických dopadech. Díky tomu se pak liší i v riziku tromboembolické nemoci (graf 1) či riziku karcinomu prsu (graf 2, graf 3).

Table 3. Vazba progestinů na receptory. Upraveno podle [13]
Vazba progestinů na receptory. Upraveno podle [13]
+ účinný ± slabě účinný - neúčinný MPA – medroxyprogesteron

Graph 1. Riziko tromboembolické nemoci dle aplikační cesty a užitého progestinu ve studii ESTHER. Upraveno podle [7]
Riziko tromboembolické nemoci dle aplikační cesty a užitého progestinu ve studii ESTHER. Upraveno podle [7]

Graph 2. Rozdíly v riziku karcinomu prsu při užívání HRT dle gestagenní složky. Upraveno podle [9,15]
Rozdíly v riziku karcinomu prsu při užívání HRT dle gestagenní složky. Upraveno podle [9,15]

Graph 3. Rozdíly v riziku karcinomu prsu při užívání HRT dle gestagenní složky. Upraveno podle [10]
Rozdíly v riziku karcinomu prsu při užívání HRT dle gestagenní složky. Upraveno podle [10]

Grafy ukazují lepší bezpečnostní profil mikronizovaného progestinu a dydrogesteronu ve srovnání s ostatními progestiny.

Závěr

Gestageny mají různé biologické vlastnosti, na které je třeba brát ohled při jejich volbě. V hormonální substituční terapii volíme progestin dle jeho metabolické neutrálnosti a bezpečnosti vzhledem k riziku vzniku onemocnění karcinomem prsu. Mikronizovaný progesteron a dydrogesteron mají pravděpodobně lepší bezpečnostní profil než syntetické progestiny.

Také v suplementaci gestagenů v těhotenství dáváme přednost přirozeným gestagenům před syntetickými pro­gestiny.

Doručeno do redakce 29. 8. 2015

Přijato po recenzi 8. 9. 2015

doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.

tomas.fait@vfn.cz

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz


Sources

1. Raghupathy R, Al Mutawa E, Makhseed M et al. Modulation of cytokine production by dydrogesterone in lymphocytes from women with recurrent miscarriage. BJOG 2005; 112(8): 1096–1101. Erratum in BJOG 2005; 112(11): 1585.

2. Omar MH, Mashita MK., LIM PS., Jamil MA. Dydrogesterone in threatened abortion: pregnancy outcome. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 97(5): 421–425.

3. Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of threatened miscarriage. Gynecol Endocrinol 2012; 28(12): 983–990.

4. El-Zibdeh MY. Dydrogesterone in the reduction of recurrent spontaneous abortion. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 97(5): 431–434.

5. Fait T, Zikán M, Mašata J. Moderní farmakoterapie v gynekologii a porodnictví. Maxdorf: Praha 2014. ISBN 978–80–7345–403–6.

6. Carmichael SL, Shaw GM, Laurent C et al. Maternal progestin intake and risk of hypospadias. Arch Pediatr Adolesc Med 2005; 159(10): 957–962.

7. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007; 115(7): 840–845.

8. De Villiers TJ, Pines A, Panay N et al. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2013;16(3): 316–337.

9. Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008;107(1):103–111.

10. Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obst Gyn 2009; 113(1): 65–73 

11. Santen R, Allred DC, Ardoin SP et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(7 Suppl1): S1–S66.

12. Writing Group for the PEPI Trial. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions PEPI Trial. JAMA 1996; 275(5): 370–375.

13. Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas 2003; 46(Suppl 1): S7-S16.

14. Druckmann R. Individuelle Hormonsubstitution: die Rolle der Gestagene. Journal für Menopause 2002; 9 (Sonderheft 2) (Ausgabe für Schweiz): 4–5. Journal für Menopause 2002; 9 (Sonderheft 2) (Ausgabe für Deutschland): 4–5.

15. Fournier A, Fabre A, Mesrine S. Use of different postmenopausal hormone therapies and risk of histology- and hormone receptor-defined invasive breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26(8): 1260–1268.

16. Ziel HK, Finkle WD. Increased Risk of Endometrial Carcinoma among Users of Conjugated Estrogens. N Engl J Med 1975; 293(23): 1167–1170.

17. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K et al. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85(2): 304–313.

Labels
Paediatric gynaecology Gynaecology and obstetrics Reproduction medicine
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#