Dydrogesteron – klinické výhody jeho metabolické neutrality

Gestageny mají různé biologické vlastnosti, na které bereme ohled při jejich volbě. V hormonální substituční terapii volíme progestin dle jeho metabolické neutrálnosti a bezpečnosti vzhledem k možnému riziku onemocnění karcinomem prsu. Mikronizovaný progesteron a dydrogesteron mají pravděpodobně lepší bezpečnostní profil než syntetické progestiny. Také v suplementaci gestagenů v těhotenství dáváme přednost přirozeným gestagenům před syntetickými progestiny.

Klíčová slova:
dydrogesteron – časné těhotenské ztráty – poruchy menstruačního cyklu – hormonální substituční terapie – předčasný porod

Úvod

Cyklické změny v organizmu ženy v reprodukčním věku jsou v cílových orgánech řízeny střídavou dominancí estrogenní a gestagenní ovariální produkce. Gestageny zajišťují transformaci děložní sliznice v přípravě k nidaci, a pokud k ní nedojde, tak k menstruačnímu krvácení. Jsou tak zodpovědné za pravidelnou menstruaci s přiměřenou krevní ztrátou.

Progesteron produkovaný žlutým tělískem udržuje těhotenství v prvních 12 týdnech, než převezme funkci placenta, v pozdějším těhotenství stabilizuje myometrium v prevenci předčasného porodu s klinickým užitím do 34. týdne těhotenství.

Z uvedených fyziologických funkcí gestagenů vyplývá jejich možné terapeutické použití v úpravě poruch menstruačního cyklu včetně dysmenorey, v symptomatické léčbě endometriózy, v hormonální substituční terapii, podpoře časného těhotenství i prevenci předčasného porodu.

Gestageny můžeme rozdělit na přirozený progesteron a syntetické progestiny, které lze rozlišovat podle výchozí molekuly (tab. 1).

Dydrogesteron je strukturálně i funkčně velmi blízko přirozenému progesteronu. Jedná se o retroprogesteron, tedy stereoizomer progesteronu s jednou dvojnou vazbou mezi uhlíky C6 a C7 navíc. Nemá estrogenní, androgenní ani glukokortikoidní efekt.

Prevence časných těhotenských ztrát a předčasného porodu

Luteální insuficience se vyskytuje u 20–40 % žen s habituálním potrácením. I v případech bez jasného průkazu nedostatku progesteronu je v klinické praxi užíván gestagen v léčbě a prevenci časných těhotenských ztrát. V těhotenství lze užít mikronizovaný progesteron obvykle v dávce 100–200 mg 2krát až 3krát denně (Utrogestan tbl) perorálně i vaginálně, nebo dydrogesteron v dávce 10 mg 2krát až 3krát denně perorálně (Duphaston tbl). Výsledky studie LOTUS 1, která srovnávala na souboru 430 žen účinnost podávání progesteronu v dávce 600 mg vaginálně nebo perorálně s perorálním podáváním dydrogesteronu v dávce 20 mg (79 žen) v podpoře luteální fáze s prokázáním stejné účinnosti všech 3 zmíněných modalit [1].

Progesteron a dydrogesteron stimulují produkci PIBP (progesteron-induced blocking factor) a cestou cytokinů podporují převahu Th₂-lymfocytů nad Th₁-lymfocyty, čímž brání rejekci embrya jako cizorodého materiálu [2].

Carp v reanalýze 5 studií s celkem 660 ženami užívajícími dydrogesteron ukázal, že použití dydrogesteronu je spojeno se snížením rizika časné těhotenské ztráty o 47 % (CI = 0,31 až 0,7) ve srovnání se klidem na lůžku [3].

Také v souboru 180 žen s habituálním potrácením mladších 35 let byl prokázán benefit podávání 10 mg perorálního dydrogesteronu od okamžiku diagnostikování těhotenství do 12. týdne ve srovnání s intramuskulární aplikací hCG v dávce 5 000 IU každé 4 dny a stavu bez léčby s p = 0,028 [4].

V prevenci předčasného porodu při zkrácení děložního hrdla je doporučováno podávání progesteronu mezi 24.–34. gestačním týdnem, což dle literatury vede u žen s děložním hrdlem kratším než 15 mm ke snížení rizika předčasného porodu před 34. týdnem o 45 % [5].

Dydrogesteron nevede k maskulinizaci plodu. Nejsou jasné kauzality mezi hypospadií 2. a 3. stadia u chlapců, jejichž matky v těhotenství užívaly gestageny – zejména progesteron, nicméně odds ratio 2,2 (95% CI 1,0–5,0). Pro dydrogesteron nejsou tato data známa, ale v klinických hlášeních jsou pouze 2 případy. Vývoj hypospadie souvisí s antiandrogenní endokrinní poruchou, kterou díky vysoké specifitě k receptorům dydrogesteron nemá [6].

Terapeutické postavení progestinů v reprodukčním věku a perimenopauze

Perimenopauza je charakterizována relativním anebo absolutním nedostatkem progesteronu.

Podáváním progestinů lze dosáhnout omezení příznaků klimakterického syndromu i kontroly menstruačního cyklu.

Progesteron a jeho analoga (čisté progestiny: medroxyprogesteronacetát, hydroxyprogesteron, dydrogesteron) mají jistou androgenní aktivitu, ale nižší než deriváty 19-nortestosteronu (norethisteron, levonorgestrel, lynestrenol). Přirozený progesteron (Utrogestan drg) lze užívat v dávce 100 mg 2krát až 3krát denně (k regulaci menstruačního cyklu i vaginálně), dydrogesteron (Duphaston tbl) 5–10 mg 2krát denně perorálně od 17. do 26. dne cyklu, respektive od 11. do 25. dne cyklu.

Nejdéle používaný syntetický čistý progestin medroxyprogesteronacetát má nízkou androgenní a anabolickou aktivitu. Aplikuje se intramuskulárně nebo subkutánně 1krát za 3 měsíce (Depo-Provera inj, Sayana inj) s využitím jeho antikoncepčního účinku nebo perorálně v dávce 2,5–10 mg (Provera tbl) denně od 16. do 26. nebo od 20. do 25. dne cyklu. V dávce 5 mg 2krát denně je možné k regulaci menstruačního cyklu použít rovněž norethisteron (Norethisteron tbl) nebo lynestrenol (Orgametril tbl), je však nutno počítat s určitým estrogenním a androgenním účinkem těchto syntetických progestinů.

Všechny výše zmíněné progestiny lze nejlépe v kontinuálním režimu využít k terapii hyperplazie endometria. Většinou se doporučuje 3 až 6měsíční kůra s následnou ultrasonografickou nebo bioptickou kontrolou.

Vynikající kontrolu proliferace endometria vykazuje nitroděložní tělísko s levonorgestrelem (LNG IUS, Mirena). Významnou výhodou je možnost využití LNG-IUS jako lokální opozice estrogenní substituční terapie. A to jak u žen, které v průběhu 5letého užívání přešly do klimakteria, tak jako primární volba zejména v případech, v nichž je celkové podání progestinů špatně snášeno nebo je metabolicky nevhodné.

Terapeutické užití progestinů v postmenopauze

Progestiny jsou v postmenopauze nezbytnou součástí systémové hormonální substituční terapie u žen s dělohou in situ. Při užívání neoponovaných estrogenů u žen s dělohou narůstá riziko nepravidelného krvácení a relativní riziko vzniku karcinomu endometria je 2,3–9,5. Toto zjištění jako první publikovali v roce 1975 Ziel a Finke a potvrdili je v roce 1995 v retrospektivní analýze 30 studií Grady et al [16,17]. Riziko se zvyšuje s délkou užívání. Signifikantně vyšší riziko výskytu adenomatoidní a atypické hyperplazie endometria při neoponované estrogenní léčbě vyplynulo i ze studie PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention), tab. 2.

Přidání progestinu vede ke snížení rizika až pod hodnoty rizika u neuživatelek. To potvrzuje i EPT (Estrogen-Progestogen Therapy) rameno WHI studie s RR 0,81 (0,46–1,36). Minimální dávka progestinu by měla být 10–14 dní 1krát za 3 měsíce.

Výběr progestinu

Studie WHI ukázala, že přidání progestinu snižuje benefity estrogenní léčby. Nicméně právě zde je nutno velmi jasně odlišovat, o jaký progestin se jedná.

Pro přípravky s dydrogesteronem bylo prokázáno zvyšování HDL-cholesterolu, snížení LDL-cholesterolu a neutrální vliv na hladiny triglyceridů.

Menopauza je spojená se snížením inzulinové senzitivity, inzulinové sekrece a eliminace inzulinu, a v důsledku toho se zvýšením rizika diabetu. Kombinace estradiolu s dydrogesteronem může příznivě ovlivnit změny v sekreci a eliminaci inzulinu spojené s menopauzou.

Progestiny se zásadně liší ve své vazbě na receptory (tab. 3) a v metabolických dopadech. Díky tomu se pak liší i v riziku tromboembolické nemoci (graf 1) či riziku karcinomu prsu (graf 2, graf 3).

Grafy ukazují lepší bezpečnostní profil mikronizovaného progestinu a dydrogesteronu ve srovnání s ostatními progestiny.

Závěr

Gestageny mají různé biologické vlastnosti, na které je třeba brát ohled při jejich volbě. V hormonální substituční terapii volíme progestin dle jeho metabolické neutrálnosti a bezpečnosti vzhledem k riziku vzniku onemocnění karcinomem prsu. Mikronizovaný progesteron a dydrogesteron mají pravděpodobně lepší bezpečnostní profil než syntetické progestiny.

Také v suplementaci gestagenů v těhotenství dáváme přednost přirozeným gestagenům před syntetickými pro­gestiny.

Doručeno do redakce 29. 8. 2015

Přijato po recenzi 8. 9. 2015

doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.

tomas.fait@vfn.cz

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz