Intrahepatálna cholestáza gravidných –  vybrané perinatologické ukazovatele

Cieľ štúdie:
Porovnanie manažmentu, liečby a perinatálnych výsledkov pacientiek s intrahepatálnou cholestázou gravidných (ICP) pred zavedením kyseliny ursodeoxycholovej (UDCA) do liečby a po ňom v intermediárnom centre NsP Trenčín. Klinický súbor a metodika: Retrospektívna analýza 79 pôrodov žien s ICP v rokoch 1992– 1996, kedy pacientky neboli liečené UDCA (skupina 1) a v rokoch 1997– 2004, kedy bola UDCA v dávke 500– 750 mg denne per os liekom prvej voľby (skupina 2). Diagnóza ICP bola stanovená na základe prítomnosti pruritu a podporená eleváciou hladiny ALT alebo ALP. Analyzovaný bol týždeň záchytu ochorenia, pôrodu, pôrodná hmotnosť novorodenca, Apgarovej skóre v 1. a 5. minúte, hladina ALT a bilirubínu v čase stanovenia diagnózy a počas pôrodu, spôsob pôrodu a výskyt viacplodovej tehotnosti u postihnutých žien. Výsledky: Frekvencia ICP bola rovnaká v oboch skupinách. Liečba UDCA signifikantne znižovala hladiny ALT (p = 0,013), bilirubínu (p = 0,008), zlepšila subjektívny stav postihnutých žien, predĺžila sa tehotnosť, zvýšila pôrodná hmotnosť novorodencov (p = 0,005) a znížila frekvenciu cisárskeho rezu. V žiadnej skupine žien s ICP nebol zaznamenaný zvýšený výskyt vrodených vývojových chýb a nežiadúcich účinkov liečby. Záver: UDCA možno považovať za bezpečný liek prvej voľby u žien s ICP s pozitívnym vplyvom na subjektívne ťažkosti matky a niektoré perinatologické ukazovatele.

Kľúčové slová:
intrahepatálna cholestáza gravidných –  ursodeoxycholová kyselina –  tehotnosť

Úvod

Po vírusových hepatitídach druhou najčastejšou príčinou žltačky u tehotných je intrahepatálna cholestáza gravidných (ICP). Ochorenie zvyčajne začína v III., zriedkavo už v II. trimestri tehotnosti. Typickým príznakom je svrbenie kože. Niektoré prípady sa manifestujú až krátko pred pôrodom. Mnohé ľahšie formy sa pravdepodobne nezistia vôbec [1–2]. Diagnózu ICP možno postaviť po vylúčení iných príčin vzniku pruritu, ikteru, prípadne zvýšených hladín hepatálnych enzýmov v tehotnosti, pretože neexistuje špecifický test na jej odhalenie. ICP sa všeobecne považuje za benígne ochorenie s dobrou prognózou pre matku, i keď ťažkosti pacientky počas gravidity bývajú často veľmi výrazné [3–5]. Perinatálna morbidita i mortalita sú však signifikantne zvýšené. Akútna anoxia plodu je výraznou hrozbou, pretože nekoreluje so stupňom postihnutia ženy a je ťažko predvídateľná konvenčným antepartálnym monitorovaním [6]. Nedávno boli publikované dva kazuistické prípady pacientiek s ICP, kde napriek adekvátnej liečbe a monitoringu došlo k intrauterinnému odumretiu dieťaťa [7]. Nezistená a neliečená ICP môže byť príčinou až polovice nevyjasnených intrauterinných odumretí plodov vo Veľkej Británii [8].

Najčastejšie používanými preparátmi v liečbe ICP sú S-adenosyl-L-methionín (SAMe) a ursodeoxycholová kyselina (UDCA). Nevýhodou liečby SAMe je limitovaná účinnosť na ľahké formy ICP a dlhodobé parenterálne podávanie. Perorálna liečba je považovaná za neúčinnú [9]. Zatiaľ najvyššiu účinnosť v liečbe pacientiek s ICP má UDCA, a to bez nežiadúcich účinkov na matku a plod. UDCA normalizuje, resp. znižuje hladiny hepatálnych enzýmov, priaznivo ovplyvňuje subjektívne ťažkosti pacientky a znižuje riziko postihnutia plodu. Znižuje hladiny žlčových kyselín v pupočníkovej krvi, plodovej vode i v kolostre [10–14]. UDCA chráni kardiomyocyty pred arytmiou spôsobenou zvýšenými hladinami žlčových kyselín [15].

Aj keď je liečba ICP relatívne účinná a vedie k zníženiu rizika intrauterinnej smrti plodu, nemala by sa u postihnutých žien pripustiť postmaturita. Vzhľadom k riziku postihnutia plodu je odporúčané prísne monitorovanie plodu a funkcie fetoplacentárnej jednotky, ktoré ale nemusí signalizovať ohrozenie plodu [16]. Po dosiahnutí pľúcnej zrelosti sa preto niektorí autori prikláňajú k indukciu pôrodu [4,17–18]. Pôrod by mal byť indukovaný v 38.–39. týždni tehotnosti [4,18].

Materiál a metodika

Retrospektívne bola analyzovaná populácia žien s diagnózou ICP v dvoch časových obdobiach. Rozčlenenie súboru bolo limitované modernými možnosťami sledovania intrauterinného stavu plodu, ktoré sa stali dostupnými v Trenčíne od roku 1992 a zavedením UDCA do liečby ICP v roku 1997.

V skupine 1 (bez liečby UDCA) boli pacientky liečené hepatoprotektívami, diétnymi a režimovými opatreniami, antihistaminikami (obdobie rokov 1992–1996).

V skupine 2 boli pacientky liečené UDCA – hepatoprotektíva a antihistaminiká neboli podávané (obdobie rokov 1997–2004). UDCA bola podávaná v dávke 500–750mg denne per os podľa hmotnosti pacientky a odozvy na liečbu. Vyššia dávka ako 750mg denne nebola aplikovaná u žiadnej pacientky.

Diagnózu ICP stanovoval hepatológ. Za hodnotiace kritérium ochorenia bola považovaná prítomnosť pruritu podporená eleváciou hladiny alanín aminotransferázy (ALT) alebo alkalickej fosfatázy (ALP). V sledovanom časovom období nebolo možné u nás vyšetrovať sérové hladiny žlčových kyselín. Do súboru boli zaradené len ženy s aktívnou liečbou ICP a kontrolovanými hladinami hepatálnych enzýmov. Do súboru neboli zaradené pacientky, u ktorých mohla byť suponovaná ICP, ale porodili bez diagnostického a liečebného procesu. Všetky pacientky boli vyšetrené gastroenterológom, resp. hepatológom a u väčšiny z nich bolo realizované ultrazvukové vyšetrenie heparu a cholecysty. Takisto bola vykonaná diferenciálna diagnostika prípadných iných ochorení so zvýšeným ALT. U žiadnej ženy nebola dokázaná vírusová hepatitída. Pacientky boli poučené hepatológom i pôrodníkom o povahe a prognóze ochorenia. Z bio­chemických parametrov bola sledovaná hladina ALT a bilirubínu na prístrojoch firmy Abbott v čase diagnostikovania ochorenia a v čase pôrodu. Intervaly krvných odberov na jednotlivé vyšetrenia hepatálnych enzýmov, ale i ostatných sledovaných parametrov u postihnutých žien boli vždy individuálne prispôsobené dynamike ochorenia. Stav plodu všetkých tehotných bol intenzívne sledovaný pomocou ultrazvukového vyšetrenia (Toshiba – Sonolayer-U-SAL-38D s 3,75 MHz konvexnou abdominálnou sondou a ATL-HDI 3 500 s multifrekvenčnou konvexnou abdominálnou sondou), vo vyšších gestačných týždňoch i kardiotokografickým vyšetrením (CTG) podľa kritérií FIGO z roku 1986 prístrojmi firmy Hewlett Packard a Philips – series 50A a sledovaním prietoku krvi v umbilikálnej artérii, prípadne v ďalších cievach plodu. Predčasný pôrod bol hodnotený podľa kritérií Svetovej zdravotníckej organizácie ako pôrod pred ukončeným 37. gestačným týždňom.

V oboch skupinách bol analyzovaný týždeň záchytu ochorenia, týždeň pôrodu, pôrodná hmotnosť novorodenca, Apgarovej skóre (AS) v 1. a 5. minúte, hladina ALT v čase stanovenia diagnózy a počas pôrodu, hladina bilirubínu v čase stanovenia diagnózy a počas pôrodu, spôsob pôrodu a výskyt viacplodovej tehotnosti u postihnutých žien.

V súbore sa pracovalo vždy s celou populáciou žien postihnutých ICP, preto bolo potrebné z matematického hľadiska vykonať tzv. cenzus a populáciu spracovať vo vyjadrení percentuálnom s analýzou priemeru, mediánu a štandardnej odchýlky. Každý rozdiel v uvedených výsledkoch je potom považovaný za významný. To platí aj v prípade porovnania spôsobu pôrodu žien s ICP s celkovým vývojom incidencie cisárskeho rezu a porovnania výskytu ICP u gemín s celkovou incidenciou gemín v sledovanom období v našej nemocnici. Súbor bol podrobený i štatistickej analýze významnosti vzťahu dvoch kategorických premenných chí-kvadrát testom nezávislosti. Vzťah medzi číselnou a kategorickou premennou bol analyzovaný testom ANOVA.

Výsledky

Retrospektívny súbor pacientiek s ICP v sledovanom časovom období zahŕňa spolu 79 gravidít, u ktorých bola stanovená diagnóza ICP. V 1. skupine bolo analyzovaných 36 gravidít v časovom období rokov 1992–1996 a v 2. skupine 43 gravidít v časovom období rokov 1997–2004. V prvej skupine sa gemini vyskytli 3× a v druhej skupine 2×. Základné charakteristiky súboru v zmysle výskytu ochorenia a výskytu viacplodovej tehotnosti sú uvedené v tab. 1.

Tab. 2 zobrazuje týždeň tehotnosti v čase diagnostiky ochorenia. Do roku 1996 bola ICP diagnostikovaná priemerne v 35. týždni tehotnosti, od roku 1997 to bolo o 2 týždne skôr – v 33. týždni.

Tab. 3 zobrazuje týždeň tehotnosti v čase pôrodu. V prvom aj druhom období bola gravidita v priemere ukončovaná v 39. gestačnom týždni s rozdielom len niekoľkých dní. Medián pôrodu je však o týždeň vyšší v druhej skupine analyzovaného súboru.

Hmotnosť plodu pri narodení je uvedená v tab. 4. Kým do roku 1996 bola priemerná hmotnosť novorodenca približne 3 000g, od roku 1997 sa zvýšila o viac ako 300g. Rozdiel je ešte výraznejší v prípade mediánu.

Priemerné Apgarovej skóre (AS) v 1. minúte bolo do r. 1996 o 0,57 bodu nižšie ako v skupine od r. 1997. V 5. minúte bol rozdiel v AS už menší – len 0,23 bodu (tab. 5).

Priemerné hodnoty ALT v čase stanovenia diagnózy ICP v súbore neliečenom UDCA boli 2,5 µkat/l. V súbore liečenom UDCA boli podstatne vyššie – v priemere 4,2 µkat/l. V prípade mediánu rozdiel nie je natoľko významný (tab. 6).

Priemerné hodnoty ALT v čase pôrodu v skupine neliečenej UDCA boli okolo 4 µkat/l. V skupine liečenej UDCA nedosahovalo ALT v priemere ani polovičnú hodnotu (1,8 µkat/l). Rovnaká situácia platí aj pre medián hladín ALT (tab. 7).

Dynamika ALT (graf 1) v skupine neliečenej UDCA vykazovala progresívne zvyšovanie od diagnózy k pôrodu, zatiaľ čo v skupine liečenej UDCA sa hladiny ALT od stanovenia dia­gnózy k pôrodu progresívne znižovali.

V skupine neliečenej UDCA sú priemerné hodnoty bilirubínu v čase stanovenia diagnózy ICP nižšie ako v skupine liečenej UDCA. V čase pôrodu sú hladiny bilirubínu v oboch skupinách v opačnom pomere. Kým pri liečbe hepatoprotektívami hladina bilirubínu k pôrodu stúpa, v skupine liečenej UDCA hladina bilirubínu v čase pôrodu výrazne klesá (tab. 8).

V skupine liečenej hepatoprotektívami bolo 50% pôrodov vedených spontánne, v skupine liečenej UDCA to bolo len 37% (tab. 9). V tejto skupine však stúpla frekvencia indukovaných pôrodov na 35% oproti 25% v skupine neliečenej UDCA. Významný je takmer štvornásobný pokles frekvencie cisárskeho rezu v skupine liečenej UDCA (2,3%) oproti liečenej hepatoprotektívami (8,3%). Naproti tomu však stúpa frekvencia cisárskeho rezu v skupine liečenej UDCA z inej indikácie ako je ICP takmer o 9 percent oproti skupine neliečenej UDCA. Kým frekvencia cisárskeho rezu v sledovanom období vo všeobecnej populácii stúpla o 6% (z 8% na 14%), u žien s ICP bol tento vzostup len o 3% (z 25% na 28%). Frekvencia predčasného pôrodu je podľa očakávania vyššia o 7% v skupine žien neliečených UDCA (27,8%) oproti skupine liečených UDCA (20,9%).

Diskusia

Frekvencia ICP v našom súbore je identická s literárnymi údajmi pre strednú Európu. V zhode s literárnymi údajmi sa v našom súbore vyskytuje takmer 6× častejšie viacplodová tehotnosť v porovnaní s celou populáciou rodiacich žien v uvedenom časovom období [4,6,19].

Očakávali sme približne rovnaký týždeň záchytu ochorenia. Zistili sme však štatistickú významnosť v týždni diagnostiky ochorenia (p = 0,019). Pri analýze (tab. 2) je zrejmé, že i keď priemer záchytu ICP sa líši až o dva týždne, je ovplyvnený extrémnymi hodnotami záchytu v 2. skupine. O skoršom záchyte, a teda možnej lepšej informovanosti a skoršom odoslaní pacientky k diagnostike a liečbe však svedčí medián, kedy boli pacientky v druhej skupine diagnostikované o týždeň skôr. Možným vysvetlením je zlepšené povedomie o ochorení v primárnej gynekologickej starostlivosti nášho regiónu. Pacientky s pruritom bez kožných eflorescencií sú už odoslané priamo k hepatológovi alebo na konziliárnu ambulanciu oddelenia.

Pri adekvátnom sledovaní plodu je nižšie riziko ohrozenia dieťaťa a gravidita môže často pokračovať do vyšších gestačných týždňov [20]. Pri ukončovaní tehotnosti (tab. 3) sme očakávali rozdiely, lebo úspešná liečba pomocou UDCA vedie k ústupu subjektívnych ťažkostí a objektívnemu poklesu hodnôt pečeňových testov. Nami predpokladané pokračovanie do vyšších gestačných týždňov sa tak naplnilo – priemer i medián pôrodu sú v skupine 2 vyššie (rozdiel je však štatisticky nevýznamný – p = 0,164). Niektoré ženy pri dobrom subjektívnom stave, zlepšených laboratórnych parametroch a ambulantnom manažmente sa k odporučenej indukcii pôrodu nedostavili a rodili aj po vypočítanom termíne. Vzhľadom na súčasné odporučené postupy rôznych spoločností [18,21–22] sa snažíme prenášaniu v posledných rokoch vyhnúť.

Naše výsledky, v zhode s literárnymi údajmi [15,20,23], jednoznačne potvr­dzujú priaznivé ovplyvnenie hmotnosti plodu liečbou UDCA (tab. 4).

Adekvátnym manažmentom pacientiek s ICP sa dajú dosiahnuť výsledky porovnateľné so všeobecnou populáciou [15,24]. Potvrdili to aj naše výsledky – rozdiely v Apgarovej skóre v 1. a 5. minúte boli nevýznamné a žiadne dieťa nezomrelo ani intrauterine, ani do 7 dní.

Hodnota ALT informuje o ochorení len nepriamo, nie vždy musí byť zvýšená. V diagnostike ICP v minulosti hralo u nás stanovenie ALT významnú úlohu. Moderným diagnostickým testom je stanovenie hladiny žlčových kyselín, ktoré je dostupné v Trenčíne až od roku 2009. Náš predpoklad štatistickej nevýznamnosti ALT v čase stanovenia diagnózy ICP sa nepotvrdil (tab. 6). Priemer, medián i vypočítané p = 0,029 sú významné, ALT bolo výrazne vyššie v 2. skupine. Hodnota minimálnych, maximálnych hodnôt a mediánu sú však v zhode s literárnymi údajmi [4,25].

ALT v čase pôrodu je jeden z naj­dôležitejších hodnotených parametrov. Na rozdiel od skupiny 1, kde pri liečbe hepatoprotektívami väčšinou dochádza k vzostupu ALT, pri liečbe UDCA hladina ALT podľa literárnych údajov klesá [20,25–26]. Náš predpoklad výrazného ovplyvnenia ALT liečbou UDCA sa v zhode s literárnymi údajmi potvrdil. Hodnoty priemeru, mediánu i p = 0,013 sú štatisticky významné. Na rozdiel od skupiny 1, kedy napriek liečbe hepatoprotektívami dochádzalo k vzostupu ALT, v skupine 2 zavedením UDCA do liečby ALT klesalo (tab. 7, graf 1).

Hladina bilirubínu nie je vhodným markerom k diagnostike a sledovaniu účinnosti liečby ICP. V našom súbore sú pre bilirubín matematické rozdiely priemeru a mediánu významné, v čase diagnózy je hladina p = 0,043 a v čase pôrodu je p = 0,008 (tab. 8). Väčšina hodnôt bilirubínu v súbore však spadá do fyziologického rozmedzia normálnych hodnôt zdravej populácie. Nami zistený rozdiel nie je z bio­logického hľadiska významný a dôležitý. Podobne ako v prípade ALT liečba UDCA znižovala hladiny bilirubínu v 2. skupine pacientiek na rozdiel od 1. skupiny, kde priemerné hodnoty stúpali. Zvýšené hladiny bilirubínu v našom súbore sú nižšie ako udáva literatúra. Ovplyvnenie hodnôt liečbou UDCA je však v zhode s publikovanými údajmi [20,25–26].

V skupine 2 sme očakávali viac indukovaných pôrodov, lebo jedným z parametrov zmeny manažmentu v starostlivosti o ženu s ICP je plánovaná indukcia pôrodu. V skupine 1 sme očakávali viac cisárskych rezov, hlavne z indikácie samotnej ICP. V skupine 2, liečenej UDCA, by hypoteticky pri vhodnej indukcii pôrodu malo dôjsť napriek všeobecnému vzostupu frekvencie cisárskeho rezu v populácii k jeho poklesu (tab. 9). Aj keď hladina p = 0,321 nie je štatisticky významná, z hľadiska populácie je zrejmé, že prístup k pôrodu u pacientiek skupiny 1 a 2 sa zmenil. V zhode s literatúrou [4,18,27] je indukcia v skupine 2 častejšia o 10% a napriek vzostupu cisárskeho rezu vo všeobecnej populácii ostáva percento sekcií v oboch skupinách stabilné. Pri bližšej analýze je samotná ICP indikáciou k cisárskemu rezu len v 2% v skupine 2, kým v predchádzajúcom časovom období malo až 8% žien ako jedinú indikáciu k sekcii ICP. Je teda zrejmé, že zavedením UDCA do liečby došlo k priaznivému ovplyvneniu spôsobu ukončenia tehotnosti u pacientiek s ICP. Potvrdilo sa ale, že tehotná s ICP má vyššiu pravdepodobnosť ukončenia tehotnosti cisárskym rezom, resp. že pôrod bude indukovaný.

Podľa literárnych údajov je u žien s ICP vyšší výskyt predčasného pôrodu. Liečba UDCA v našom súbore v zhode s literatúrou [15,20] priaznivo ovplyvnila tento sledovaný parameter. Štatistická významnosť však dosiahnutá nebola (p = 0,478). ICP je napriek liečbe významným faktorom, ktorý naďalej zvyšuje pravdepodobnosť predčasného pôrodu u postihnutej tehotnej ženy. Frekvencia predčasného pôrodu v rôznych štúdiách je síce rozdielna, ale vždy vyššia ako vo všeobecnej populácii [23,28–29]. Aj v našom súbore žien s ICP bol výskyt 4× vyšší, ako bola celková frekvencia predčasného pôrodu v nemocnici.

Záver

Manažment pacientky s ICP sa výrazne zmenil zavedením UDCA do liečby, ktorú považujeme za liek prvej voľby. Liečba UDCA znižovala hladiny ALT a bilirubínu, zlepšovala subjektívny stav postihnutých žien a bola veľmi dobre tolerovaná. Nevyskytli sa žiadne závažné vedľajšie účinky a liek nemusel byť nikdy vysadený. Došlo k priaznivému ovplyvneniu spôsobu ukončenia tehotnosti (častejšia indukcia) a stavu plodu v zmysle predĺženia tehotnosti a vyššej pôrodnej hmotnosti detí matiek liečených UDCA. Frekvencia ochorenia bola rovnaká v oboch skupinách postihnutých žien.

MUDr. Peter Kaščák¹
MUDr. Martin Hlaváčik¹
doc. MUDr. Miroslav Korbeľ, CSc.^2
1 Gynekologicko-pôrodnícka klinika,
FN Trenčín
² I. gynekologicko-pôrodnícka klinika,
LF UK a FNsP Bratislava
pkascak@gmail.com