Autoimunitní tyroiditida u žen z neplodných párů

Overview

Choroby štítné žlázy mají úzký vztah k reprodukci. Autoimunitní tyroiditida (AT) může být i bez poruchy funkce štítné žlázy asociována s neplodností, opakovaným potrácením a selháním metod asistované reprodukce. Naše pilotní studie si položila za cíl zjistit četnost výskytu AT u žen neplodných párů. Do studie bylo zahrnuto 128 žen neplodných párů (věk = 30,2 ± 4,1 let), které navštívily centrum asistované reprodukce v období 1 roku a 41 věkově adjustovaných kontrol (fertilní ženy, věk = 30,3 ± 4,4). U všech žen byly vyšetřeny funkční testy, protilátky proti štítné žláze a ultrazvuk štítné žlázy. U některých žen, byla pro verifikaci AT provedena biopsie štítné žlázy tenkou jehlou. Ženy neplodných párů měly v porovnání s fertilními ženami signifikantně častější AT (25,8 % vs 9,8 %, p = 0,031). Nebyl nalezen statisticky významný vztah v hladinách tyreotropního hormonu (tyreostimulačního hormonu/thyroid-stimulating hormone – TSH), volného tyroxinu a objemu štítné žlázy. Výskyt AT dle příčiny neplodnosti byl hodnocen u 105 žen z neplodných párů, u nichž byl identifikován pouze jeden příčinný faktor neplodnosti. U pacientek s ovariálním faktorem neplodnosti se AT vyskytovala ve 26,2 %, s tubárním faktorem ve 25,0 % a s endometriózou v 16,7 %. Ženy z párů s andrologickým faktorem neplodnosti měly AT prokazatelnou v 10,3 %. V případech, v nichž zůstaly příčiny neplodnosti neobjasněny, se AT vyskytovala v 25,0 %. Tyto rozdíly však nebyly v porovnání s kontrolní skupinou statisticky významné. Studie prokázala statisticky významně vyšší výskyt autoimunitního postižení štítné žlázy u žen neplodných párů a dokládá, že vyšetření protilátek proti štítné žlázy je u těchto žen nezbytné.

Klíčová slova:
autoimunitní tyroiditida – neplodnost – asistovaná reprodukce

Úvod

Neplodnost páru může být způsobena neschopností otěhotnět (sterilitou) nebo opakovaným potrácením plodu (infertilitou). Příčiny neplodnosti mohou být různé. K nejčastějším patří faktor tubární, andrologický, ovariální, či endometrióza. Méně často jsou diagnostikovány genetické příčiny, trombofilní stavy, imunologické příčiny neplodnosti apod. Udává se, že ve 30 – 40 % je příčina neplodnosti na straně muže, v 35 – 50 % na straně ženy a ve 20 % je na straně muže i ženy zároveň. U 10 – 15 % neplodných párů příčinu nelze zjistit. Za neplodný je pár považovaný tehdy, pokud nedojde k početí za 1 rok při pravidelném nechráněném styku nejméně 2krát týdně [1,2]. Tento přístup je ovšem nutno individualizovat podle věku partnerů, či v případě známé diagnózy vylučující graviditu apod. Prevalence neplodnosti manželských párů je popisována kolem 13 – 14 % [3,4].

Mezi choroby, které jsou asociovány s neplodností, patří mimo jiné i onemocnění štítné žlázy, a to především autoimunitní tyreopatie. Autoimunitní tyreopatie zahrnují autoimunitní tyroiditidu a Gravesova-Basedowovu chorobu. Autoimunitní tyroiditida (AT) je asi 10krát častější než Gravesova-Basedowova choroba. Prevalence AT je v obecné populaci USA a evropských zemí udávána kolem 5 %, asi 4 - 6krát více jsou postiženy ženy. U žen středního a vyššího věku se AT vyskytuje až ve 20 % [5,6,7,8]. AT je histologicky charakterizována přítomností kulatobuněčného infiltrátu ve štítné žláze, někdy s tvorbou zárodečných center a oxyfilní metaplazií tyreocytů. Často bývají zvýšené hladiny autoprotilátek proti štítné žláze – proti tyreoglobulinu (anti–TG) a proti tyreoidální peroxidáze (anti–TPO). U nás nejčastěji užívaná klasifikace dělí AT na Hashimotovu tyroiditidu, atrofickou tyroiditidu, juvenilní lymfocytární tyroiditidu, silentní tyroiditidu a poporodní tyroiditidu. AT může být provázena klinickou nebo subklinickou poruchou funkce štítné žlázy, bývá nejčastější příčinou hypotyreózy. Hypertyreóza je u AT méně častá a většinou přechodná. Nejčastější příčinou hypertyreózy je Gravesova-Basedowova choroba. V její patogenezi se uplatňují protilátky proti receptoru pro tyreotropní hormon (anti-rTSH), které jej většinou stimulují. V případě jejich inhibičního vlivu se můžeme vzácně setkat i s hypotyreózou [8].

Je známo, že hypo- i hypertyreóza mohou být příčinou sterility a poruch menstruačního cyklu [1,9]. Navíc bylo zjištěno, že AT může být i bez poruchy funkce štítné žlázy asociována s opakovaným potrácením a selháním metod asistované reprodukce [10,11,12]. Cílem této studie bylo zjistit výskyt AT u žen neplodných párů.

Soubor vyšetřených a metodika

Do studie bylo zařazeno 128 žen z neplodných párů, z celkového počtu 135 žen, které v období 1 roku (od 11/2004 do 11/2005) byly poprvé odeslány do Centra asistované reprodukce Porodnicko-gynekologické kliniky FN Olomouc, 9 žen (7,0 %) tedy nebylo zahrnuto do dalšího hodnocení, protože se ženy nedostavily k endokrinologickému vyšetření. To spočívalo v klinickém, laboratorním vyšetření a provedení ultrasonografie štítné žlázy (10 MHz lineární sonda, HP Sonos 5500, 2004). Byly provedeny testy hodnotící funkci štítné žlázy – TSH, volný tyroxin (chemoluminiscenční metodou) a přítomnost autoprotilátek – anti-TPO (RIA metodou, norma 0 - 20 kU/l), anti-TG (RIA-metodou, norma 0 - 30 kU/l), anti-rTSH (RIA-metodou, norma 0 - 1,5 U/l). Jako pozitivní byly hodnoceny hladiny autoprotilátek nad příslušnou normou. Při ultrazvukovém vyšetření byla stanovena velikost, echogenita, ohraničení a vaskularizace štítné žlázy, homogenita její textury a eventuální přítomnost ložiskových změn. Byly stanoveny rozměry a spočítán objem štítné žlázy. Jako ultrazvukový nález charakterický pro AT byl hodnocen nález žlázy hypoechogenní, nehomogenní, nerovných kontur a hůře diferencovatelného ohraničení [13]. Punkce a aspirace tenkou jehlou s následným cytologickým vyšetřením byla provedena v případě, že ultrazvukový nález nebyl jednoznačný, či byl normální a byla přítomna pozitivita autoprotilátek, či v případě ultrazvukového nálezu podezřelého z AT a negativitě autoprotilátek. Také v případě nálezu ložiskových změn bylo provedeno jejich cytologické vyšetření. Diagnóza AT byla stanovena na základě typického ultrazvukového obrazu a současné přítomnosti zvýšených hladin autoprotilátek (anti-TPO a/nebo anti-TG), v ostatních případech byla diagnóza ověřena cytologickým vyšetřením (u 23,6 % vyšetřených). Nezávisle na endokrinologickém vyšetření bylo u všech žen z neplodných párů provedeno komplexní gynekologické vyšetření a u jejich partnerů vyšetření spermiogramu. Tak byly určeny příčinné faktory neplodnosti: ovariální faktor u 55 žen (43,0 %), tubární faktor u 23 žen (18,0 %), andrologický faktor u 45 mužů (35,2 %), endometrióza u 11 žen (8,6 %). Jiné příčiny zahrnovaly: hyperprolaktinemii u 6 žen (4,7 %), anomálie dělohy u 3 žen (2,3 %) a u 8 párů (6,3 %) zůstala příčina neplodnosti neobjasněna. Jeden příčinný faktor byl identifikován u 110 párů (85,9 %). U 18 párů (14,1 %) byly identifikovány 2 či více faktorů neplodnosti. Kontrolní soubor tvořilo 41 věkově adjustovaných, fertilních žen, které byly bez anamnézy onemocnění štítné žlázy, gynekologického onemocnění a bez anamnézy léčby pro neplodnost či poruchy menstruačního cyklu.

Pro statistické srovnání skupin byl v případě kvantitativních veličin použit dvouvýběrový T-test a v případě kategoriálních veličin Fisherův přesný test. Jako signifikantní byla hodnocena hladina statistické významnosti menší než 5 % (p < 0,05)

Výsledky

Základní charakteristiky skupiny žen z neplodných párů (ŽNP) a kontrolní skupiny udává tabulka. V těchto parametrech (věk, TSH, volný tyroxin, objem štítné žlázy) se skupiny mezi sebou nelišily. Lišily se ve výskytu AT, který byl ve skupině ŽNP signifikantně vyšší než u kontrol - 25,8 % vs 9,8 %, p = 0,031 - viz graf. Ve skupině ŽNP byla při diagnóze AT pozitivita protilátek anti-TG v 87,5 %, anti-TPO v 53,1 %, anti-TPO a/nebo anti-TG v 99,2 % a typický ultrazvukový obraz v 81,3 %. V kontrolní skupině byla při diagnóze AT-pozitivita protilátek anti-TG ve 100,0 %, anti-TPO v 50,0 %, anti-TPO a/nebo anti-TG v 100,0 % a typický ultrazvukový obraz v 75,5 %. Tyto rozdíly nebyly statisticky významné. Skupiny se také nelišily ve výskytu ložiskových změn - 15,6 % vs 13,8 %. U 1 ženy ze skupiny ŽNP bylo z cytologického vyšetření aspirační biopsie uzlu podezření na papilární karcinom štítné žlázy. Podstoupila totální tyreoidektomii a nález byl histologicky verifikován.

Při hodnocení četnosti poruch funkce štítné žlázy byla ve skupině ŽNP zaznamenána 2krát manifestní hypotyreóza (1,6 %), šlo o ženy s AT, a 1krát manifestní hypertyreóza (0,8 %). Žena s manifestní hypertyreózou měla jako jediná z vyšetřených žen mimo elevaci anti-TPO a anti-TG i zvýšené hladiny anti-r-TSH. Byla léčena tyreostatiky a pro počínající rozvoj endokrinní orbitopatie jí byla po zklidnění hypertyreózy provedena totální tyreoidektomie s histologickým nálezem svědčícím pro Gravesovu-Basedowovu chorobu. V kontrolní skupině nebyla manifestní porucha funkce štítné žlázy zaznamenána. Ve skupině ŽNP byla 1 žena s nálezem subklinické hypertyreózy (volný tyroxin v normě, TSH < 0,5 mIU/l), měla diagnostikovanou AT. V kontrolní skupině neměla žádná žena subklinickou hypertyreózu. Ve skupině ŽNP bylo 6 žen (4,7 %) se subklinickou hypotyreózou (volný tyroxin v normě, TSH > 5 mIU/l), v kontrolní skupině byla 1 žena (2,4 %) se subklinickou hypotyreózou, tyto ženy měly diagnostikovanou AT. Nicméně většina žen s AT byla bez manifestní či subklinické poruchy funkce štítné žlázy – ve skupině ŽNP to bylo 24 žen (72,7 %) v kontrolní skupině to byly 3 ženy (75,0 %). Všechny výše uvedené rozdíly mezi skupinou ŽNP a kontrolní skupinou byly statisticky nevýznamné, či pro malou četnost validně nehodnotitelné.

Výskyt AT dle příčiny neplodnosti byl hodnocen u 105 žen z neplodných párů, u nichž byl identifikován pouze 1 příčinný faktor neplodnosti a žen v dané skupině bylo více než 5. Nebylo tedy zahrnuto 18 žen s více faktory neplodnosti páru, 2 ženy s hyperprolaktinemií a 3 ženy s anomáliemi dělohy. U žen s ovariálním faktorem se AT vyskytovala ve 26,2 % (11/42), s tubárním faktorem ve 25,0 % (5/20), s endometriózou v 16,7 % (1/6). U žen párů s andrologickým faktorem byl výskyt AT 10,3 % (3/29) a v případě neobjasněné příčiny neplodnosti páru 25,0 % (2/8). V porovnání s kontrolní skupinou tyto rozdíly nebyly statisticky významné.

Diskuse

Výše uvedené výsledky ukazují na signifikantně vyšší výskyt AT u žen neplodných párů ve srovnání s fertilními kontrolami a jsou v souladu s literárními údaji. V metaanalýze 8 studií, kterou provedl Poppe v roce 2003 a do níž zahrnul celkově 1 621 neplodných žen a 933 kontrol, byl také výskyt AT u neplodných vyšší ve srovnání s kontrolami (17 % vs 9 %, p < 0,0001, přičemž v jednotlivých studií výskyt AT u neplodných žen kolísal od 8 do 31 %) [2]. V jiné prospektivní studii Poppe et al rozdělili 438 neplodných žen podle příčin neplodnosti (endometrióza, poruchy ovulace, tubární poruchy, „mužské“ příčiny a idiopatická neplodnost) a zjistili, že AT byla signifikantně asociována pouze s tzv. „ženskými“ příčinami neplodnosti (endometrióza, poruchy ovulace a tubární poruchy) [10]. I v našem souboru byl vyšší výskyt AT ve skupině žen s ovariálním a tubárním faktorem neplodnosti a dále ve skupině, v níž nebyla příčina běžným vyšetřením neplodnosti zřejmá. Naopak ve skupině s andrologickým faktorem neplodnosti byl výskyt AT srovnatelný s kontrolní skupinou, což je logické, neboť tyto ženy by pravděpodobně s plodným partnerem vytvořily plodný pár a od kontrol by se tedy nelišily.

Není zcela zřejmé, co je příčinou asociace mezi neplodností žen a AT. Jak již bylo uvedeno je AT nejčastější příčinou hypotyreózy, ale může být spojena i s hypertyreózou [8]. Vliv poruch funkce štítné žlázy na reprodukční schopnosti žen je znám. Manifestní hypotyreóza (pokles volného tyroxinu, elevace hladin TSH) je často spojena s anovulačními cykly, oligomenoreou, či amenoreou a neplodností. Hormony štítné žlázy mají přímý vlivy na správnou funkci oocytů, luteálních buněk i buněk granulózy. Navíc je hypotyreóza spojena s poklesem gonadotropinů (zejména luteinizačního hormonu) a se zvýšením hladin prolaktinu, což vede ke snížené produkci ovariálních steroidů. Snížením hladiny hormonů štítné žlázy, klesá produkce, a tím i hladiny sex hormone binding globulinu (SHBG), zvyšuje se hladina volného testosteronu a dochází ke zvýšení periferní aromatizace androstendionu na estron. Hypertyreóza může být provázena zvýšenou hladinou gonadotropinů, SHBG, estrogenů a androgenů (avšak díky zvýšení SHBG volné frakce těchto steroidů klesají), bývá také nízká hladina progesteronu. Změna koncentrace volných steroidů i přímý vliv tyreoidálních hormonů způsobuje často anovulaci a luteální insuficienci. Hypertyreóza může být spojena s polymenoreou a metroragií, ale i s amenoreou a neplodností [1,2,9]. Nicméně manifestní poruchy funkce štítné žlázy v našem souboru neplodných žen nebyly časté (v 1,6 % byla přítomna manifestní hypotyreóza, v 0,8 % hypertyreóza). Tyto nálezy jsou také v souladu s publikovanými daty jiných autorů, které potvrzují relativně nízkou četnost manifestních poruch funkce štítné žlázy u neplodných žen. Lincoln et al nalezli manifestní hypotyreózu u 2 % neplodných žen [14], Arojoki et al u 4 % neplodných žen [15]. Výskyt subklinické hypotyreózy (normální volný tyroxin, zvýšené hladiny TSH) je častější, Grassi et al ji potvrdili u 4,6 % [16], Bohnet et al u 11 % neplodných žen [17]. V našem souboru žen neplodných párů bylo 4,7 % žen se subklinickou hypotyreózou (normální volný tyroxin, TSH nad 5 mIU/l). Ve velkém souboru Novákové et al zahrnujícím 2 651 infertilních a sterilních žen bylo zachyceno 6,30 % žen s hodnotou TSH nad 5,0 mIU/l, dalších 6,82 % žen mělo hodnotou TSH mezi 4,0 až 4,95 mIU/l, tzn. že 13,12 % žen mělo hladinu TSH nad 4,0 mIU/l [18]. Četnost případů subklinické hypotyreózy bude tedy evidentně modifikována tím, jakou hladinu TSH budeme ještě považovat za normální. Subklinická hypotyreóza je spojená s normální hladinou tyroxinu a neměla by být příčinou sterility, dává se však do souvislosti s opakovaným potrácením [2] a možným abnormálním neuropsychickým vývojem dítěte. Psychologické testy dětí narozených matkám, které měly v 17. týdnu gravidity hladiny TSH nad 98 percentil, vykazovaly v průměru o 4 body nižší IQ než děti matek s normální hladinou TSH [19]. A proto by subklinická hypotyreóza u žen plánujících graviditu, či již těhotných měla být léčena substitucí tyroxinem.

Některé studie nicméně dokládají, že i pouhý výskyt AT bez zjevné či subklinické poruchy funkce štítné žlázy před koncepcí je spojen s neplodností, opakovaným potrácení a častějším selháním metod asistované reprodukce [2,11,12,20]. Možných vysvětlení je více. První teorie klade důraz na snížení funkční rezervy štítné žlázy u žen s AT. Gravidita představuje období, v němž je nutná zvýšená produkce tyreoidálních hormonů. V prvním trimestru je plod zcela závislý na matce, ale i v dalším období je mateřský příspěvek na hladinách hormonů plodu značný (při narození představuje mateřská produkce asi 30 % tyroxinu v pupečníkové krvi) a jeho význam stoupá při fetálních tyreopatiích a nedostatečné produkci tyreoidálních hormonů plodem. Celková produkce tyreoidálních hormonů se v graviditě zvyšuje asi o 25 – 30 % [13]. U podstatné části žen s AT, které měly před koncepcí normální hladiny volného tyroxinu a TSH, byla během gravidity zaznamenána tendence k vývoji subklinické hypotyreózy. Pro snížení funkční rezervy štítné žlázy u žen s AT svědčil i v průměru asi 30 % pokles hladiny volného tyroxinu během gravidity, proto asi polovina z nich měla hladinu volného tyroxinu na konci gravidity pod dolním limitem normy [21]. Vliv vývoje subklinické či dokonce manifestní hypotyreózy během gravidity na opakované potrácení plodu dokládá i termín potratů, který spadá většinou do období 1. trimestru, kdy je plod absolutně závislý na matčině produkci tyreoidálních hormonů [2,22]. Druhá teorie vysvětluje asociaci neplodností a AT bez poruchy funkce štítné žlázy prostřednictvím imunologických mechanizmů [2,11]. Byly publikovány práce nacházející společný výskyt protilátek proti štítné žláze a ovariím, což může zčásti vysvětlovat asociaci AT a ovariální dysfunkce [23]. Při opakovaném potrácení však zřejmě hraje roli spíše buněčná imunita. V tomto případě by AT byla jedním z projevů systémového autoimunitního postižení, a byla by tedy pouze jakýmsi ukazatelem alterace imunitního systému ženy, který je odpovědný za opakované potrácení. Tuto teorii podporuje např. nález zvýšené hladiny CD 5/20 lymfocytů u žen s AT a zvýšeným rizikem potrácení [24]. Další teorie pak zdůrazňuje vyšší věk neplodných, který je rizikovým faktorem jak pro vlastní neplodnost, tak pro vznik AT [2]. Zřejmě se budou uplatňovat všechny výše uvedené mechanizmy. Tuto domněnku podporují výsledky jedné malé studie, kterou provedl Vaquero. Ukázal, že opakovaně potrácející ženy s AT profitovaly jak z podávání tyroxinu, tak z podávání vysoko dávkovaných imunoglobulinů, přičemž efekt podávání tyroxinu byl větší [25]. Do popředí zájmu se tak dostává možnost podávání malých dávek tyroxinu u žen s AT bez poruchy funkce štítné žlázy s cílem předejít možnosti vývoje hypotyreózy po koncepci. Navíc se ukazuje, že tato tzv. izohormonální léčba vede ke zklidnění autoimunitního procesu ve štítné žláze [13]. Zatím však neexistuje dostatečné množství dat, které by tento postup jednoznačně doporučilo. A například v loňském roce publikovaná prospektivní práce italských autorů nenalezla rozdíl v úspěšnosti asistované reprodukce u žen s AT, které byly léčeny tyroxinem ve srovnání s těmi, které léčeny nebyly [26]. Domníváme se, že léčba tyroxinem by se měla zvážit tehdy, pokud je nalézán vysoký titr autoprotilátek proti štítné žláze, TSH je v horním pásmu normy a je-li přítomna struma. Pokud žena otěhotní, ať již spontánně, či díky metodám asistované reprodukce, je třeba opakovaně kontrolovat funkci štítné žlázy a včas zahájit či upravit substituční léčbu.

Závěr

Závěrem lze shrnout, že autoimunitní tyroiditida je jedno z nejčastějších negynekologických onemocnění, které nalézáme u neplodných žen. Její výskyt je vyšší než pouhá porucha funkce štítné žlázy, a proto by mělo být rutinním vyšetřením u neplodných žen nejen vyšetření TSH, popřípadě volného tyroxinu, ale také vyšetření autoprotilátek proti štítné žláze. V případě pozitivity by mělo následovat vyšetření ženy endokrinologem, který by měl také zajistit další sledování a eventuální léčbu ženy před koncepcí, během gravidity i v následném období.

MUDr. David Karásek, Ph.D.¹

doc. MUDr. Ivana Oborná, CSc.²

doc. MUDr. Zdeněk Fryšák, CSc.¹

MUDr. Jiří Dostál, Ph.D.²

MUDr. Milan Halenka, Ph.D.¹

RNDr. Jana Březinová²

Markéta Lošáková²

¹III. interní klinika LF UP a FN Olomouc

²Porodnicko-gynekologická klinika LF UP a FN Olomouc