Mikrometastázy karcinomu prsu v sentinelové uzlině: současné kontroverze

V této souhrnné práci jsou prezentovány současné znalosti v oblasti mikrometastáz karcinomu prsu v lymfatické uzlině, jejich diagnostika, klinický význam a terapie. Biopsie sentinelové uzliny se stává novým standardem při stagingu časného karcinomu prsu. Sériovým prokrájením lymfatické uzliny nebo imunohistochemickým vyšetřením byly identifikovány pacientky, u kterých nebyly při standardním vyšetření diagnostikovány metastázy v lymfatické uzlině a u kterých byla změněna klasifikace z N0 na N1 pozitivní pacientky. To má samozřejmě dopad na indikaci systémové terapie. Mnoho retrospektivních studií prokázalo, že výskyt mikrometastáz je prognosticky významným faktorem, vede k častější lokoregionální recidivě a kratšímu přežití pacientek. Definitivní odpověď by mohly přinést probíhající prospektivní randomizované studie.

Klíčová slova:
mikrometastázy - biopsie sentinelové uzliny

Úvod

Mikrometastázy karcinomu prsu v sentinelové uzlině (sentinel node - SN) se stávají v posledních letech stále více středem zájmu klinických lékařů. Větší zájem o mikrometastázy byl podmíněn rozvojem a častějším použitím metod identifikace a biopsie SN. Detailnější patologické zpracování nejčastěji 1 nebo 2 SN sériovými řezy a imunohistochemickým vyšetřením umožnilo častější záchyt mikrometastáz a změnu klasifikace z původně negativních uzlin na mikrometastaticky postižené uzliny. Metastatické postižení lymfatických uzlin axily není pouze důležitým prognostickým faktorem, ale také důvodem k exenteraci axily a aplikaci systémové terapie.

Definice

Mikrometastázy karcinomu prsu v lymfatické uzlině nejsou novým pojmem. Sporadicky byly diagnostikovány již dříve, ale teprve větší rozšíření biopsie SN na začátku 90. let minulého století podnítilo větší zájem o tuto problematiku. Jako první definoval tento pojem A. Huvos již v roce 1971, a označil tak nádorové ložisko menší než 2 mm v největším rozměru [1]. Podle 6. edice AJCC (American Joint Committee on Cancer 2002 ) byla definice mikrometastáz upřesněna na nádorové ložisko velikosti 0,2-2 mm v největším průměru. Ložiska velikosti menší než 0,2 mm se označují jako izolované nádorové buňky nebo shluky buněk (tab. 1).

Diagnostika

Standardní zpracování lymfatické uzliny se provádí jedním řezem v podélné ose, který je nabarven hematoxylin-eozinem. Touto metodou by mělo být zpracováno 10 a více lymfatických uzlin po exenteraci axily. Naproti tomu identifikace a patologické zpracování nejčastěji 2 sentinelových uzlin umožňuje detailnější zpracování uzliny cestou sériových řezů, imunocytochemického (obr. 1) a molekulárně biologického vyšetření. Při sériovém zpracování je lymfatická uzlina po fixaci ve formaldehydu a parafinu rozdělena např. na bloky po 2-3 mm a každý tento blok je dále prokrájen na řezy síly 3-200 μm. Imunocytochemické vyšetření využívá k diagnostice metastáz karcinomu prsu monoklonálních protilátek, které se vážou nejčastěji na cytoskeletální proteiny epitelových buněk. Pomocí těchto výše uvedených metod byly retrospektivně u konvenčně zpracovaných negativních lymfatických uzlin diagnostikovány tzv. okultní metastázy, které se vyskytovaly v 10-25 % případů (tab. 2) [2]. Příčina této falešně negativní diagnostiky u standardní metody je chyba zásahu. Musíme si totiž uvědomit, že u lymfatické uzliny velikosti 5 mm, kterou vyšetříme jedním 5 μm řezem, tento řez obsáhne pouze 1 % objemu této uzliny.

K dalším vysoce senzitivním metodám zpracování sentinelové uzliny patří zpětná polymerázová řetězová reakce (RT-PCR) detekující nádorovou RNA ve stopových koncentracích a cytoflowmetrie [3,4]. Větší rozšíření těchto metod je limitováno jejich cenou.

Diskuse

Faktem zůstává, že u 10-30 % pacientek s časným karcinomem prsu a s absencí metastáz v lymfatických uzlinách dojde v průběhu 10 let k recidivě onemocnění i přes radikální chirurgickou léčbu [5]. Jedním z možných vysvětlení je přítomnost okultních metastáz již v době operace, které nebyly standardním patologickým vyšetřením diagnostikovány [5]. Mikrostagingem sentinelové uzliny by se mohla vyčlenit skupina pacientek s mikrometastatickým postižením v sentinelové uzlině, které by mohly profitovat ze systémové terapie.

V závislosti na velikosti karcinomu prsu a metodice zpracování SN je u časných karcinomů prsu T1-2N0M0 v 20-39 % diagnostikováno metastatické postižení sentinelové uzliny [2]. Z těchto metastaticky pozitivních SN tvoří mikrometastázy 25 % (diagram) [2].

Otázka lokoregionální recidivy u pacientek s mikrometastatickým postižením sentinelové uzliny je v současné době předmětem intenzivního studia. V 5 ze 7 publikovaných nejrozsáhlejších retrospektivních studiích byly četnější lokoregionální recidivy [6,7,8]. V současné době probíhají randomizované prospektivní studie jako např. ALMANAC (Axillary Lymphatic Mapping Against Axilary Clearance), která sice neprokázala po 4 letech observace častější lokoregionální recidivu. Avšak vzhledem ke krátkodobosti sledování pacientek v této studií nelze vyvodit všeobecné soudy [9].

Přežití pacientek s mikrometastatickým postižením SN je dle očekávání kratší. V 6 studiích s více než 100 pacientkami bylo přežití signifikantně horší ve skupině s mikrometastatickým postižením SN [6,8,10]. V největší publikované studii Ludwigově [6] s více než 900 pacientek bylo 10leté přežití pacientek s mikrometastázami SN v 62% , zatímco při absenci mikrometastáz bylo 10leté přežití v 78% . Některé studie nedosáhly podobných výsledků [11,12,13]. Jedná se zejména o studie s menším počtem pacientek nebo krátkodobým sledováním, které mohou být zatíženy statistickou chybou.

Kontroverzní otázkou zůstává, zdali pacientky s karcinomem velikosti T1 a mikrometastázou v 1 SN budou profitovat z exenterace axily. V literatuře se uvádí, že SN je ve více než 50 % případů jediným místem metastazování karcinomu prsu. V případně mikrometastázy do SN je riziko ještě menší a dosahuje úrovně okolo 5-15 % [2]. V současné době je paušálně doporučována exenterace axily vždy při mikrometastatickém postižení sentinelové uzliny. Smyslem takového přístupu je zajištění optimální lokální kontroly onemocnění. Recidiva metastáz v axile může být zdrojem distantních metastáz a příčinou špatné prognózy pacientek. Někteří autoři vycházející z vlastních pozorování a nedoporučují exenteraci axily u nádoru stadia T1 s mikrometastázou v SN. Například Chu et al zjistil 6% výskyt metastáz v nesentinelových uzlinách u karcinomu stadia T1a mikrometastázy v sentinelové uzlině [14]. Podobných výsledků dosáhla skupina pod vedením Reynoldse [15]. V současné době probíhá několik studií u pacientek s mikrometastázami v SN, v nichž jsou pacientky v jednom rameni pouze observovány a ve druhém rameni je u nich provedena exenterace axily. V již zmiňované studii ALMANAC je randomizováno více než 1 900 pacientek s unifokálním karcinomem o velikosti do 3 cm dle patologického vyšetření. Jsou očekávány výsledky z dalších randomizovaných experimentů, jako je například NSABP-32, Z0011 American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG). Dalším argumentem proti exenteraci axily je pravděpodobná eradikace reziduálních mikrometastáz adjuvantní systémovou léčbou [16,17].

Závěr

Existuje všeobecný konsenzus, že biopsie sentinelové uzliny je standardní metoda stagingu axilárních uzlin u časného karcinomu prsu s klinicky negativními uzlinami. Dopadem této metody je častější diagnostika mikrometastáz a izolovaných nádorových buněk v sentinelové uzlině. Ve velkých retrospektivních studiích při mikrometastatickém postižení lymfatické uzliny byl častější výskyt lokoregionální nebo vzdálené diseminace a kratší interval přežití pacientek. Je pravděpodobné, že definitivní slovo vnesou do této problematiky probíhající velké prospektivní studie jako např. ACOSOG Z0011, NSABP-32 [18], ALMANAC a další.

V budoucnu můžeme očekávat zdokonalení metod peroperačního histologického vyšetření, validnější predikci metastatického postižení nesentinelových uzlin, senzitivnější diagnostické metody založené na progresivně se rozvíjejících metodách molekulární biologie.

MUDr. Simon Julínek

oddělení jednodenní chirurgie Palas Athéna, Praha