Detekce lymfatických uzlin a kvalita mezorektální excize

Overview

Úvod:

Detekce a vyšetření náležitého počtu lymfatických uzlin u pacientů po resekci rekta pro karcinom je důležitá pro další léčbu a péči o pacienty. Minimální počet nalezených uzlin není jednoznačně stanoven, doporučení se shodují na počtu 12 (10 až 14) uzlin. Tento počet je někdy obtížně dosažitelný, především u vyšších věkových skupin pacientů a u pacientů po podání neoadjuvantní léčby, zejména radiační terapie. Možným řešením pro zlepšení výtěžnosti lymfatických uzlin se jeví zavedení definovaných protokolů, které byly původně navrženy k hodnocení kvality mezorektální excize.

Metody:

Do sestavy byli zařazeni pacienti vyšetřováni ve dvou tříletých intervalech, před a po zavedení protokolu. Hodnotili jsme změny v počtu nalezených a vyšetřených lymfatických uzlin celkově i ve vztahu k věku pacientů a pohlaví.

Výsledky:

Průměrný počet nalezených uzlin po zavedení protokolu se zvýšil celkově z 10 na 15 uzlin, ve skupině pacientů po podání neoadjuvantní léčby ze 7 uzlin na téměř 14. Doporučovaných počtů bylo dosaženo ve všech zkoumaných věkových kategoriích. Se zvýšeným počtem nalezených lymfatických uzlin se zvyšuje i potenciální nález metastázy s následným zvýšením stadia nádorového onemocnění, u pacientů po podání neoadjuvantní léčby je to o více než 4 %.

Závěr:

Výsledky ukazují, že vytvoření kooperativní pracovní skupiny (zejména chirurg-patolog), zavedení definovaného protokolu operativy a zpracování resekátů a vyčlenění erudovaných pracovníků má význam pro další léčbu a péči o pacienta s kolorektálním karcinomem.

Klíčová slova:

mezorektální excize – cirkumferenční resekční okraj (CRM) – stadium dle TNM a Dukese – identifikace a vyšetření lymfatických uzlin

ÚVOD

Prognostický význam revize perikolické a perirektální tukové tkáně a identifikace lymfatických uzlin u pacientů s kolorektálním karcinomem je znám více než 100 let a byl posléze zahrnut do celkového hodnocení stadia onemocnění v rámci Dukesovy klasifikace i klasifikace TNM [1]. Kromě prognózy a rizika lokální či celkové recidivy onemocnění je tento fenomén důležitý také pro volbu léčby pacientů (chirugická léčba, neoadjuvantní a adjuvantní léčba, biologická léčba) [2].

Vyhledání a vyšetření co největšího počtu lymfatických uzlin se přikládá velký význam. Řada autorů se snažila stanovit, jaký minimální počet lymfatických uzlin v resekátu střeva s kolorektálním karcinomem lze považovat za dostatečný [3−8]. Minimální počet nalezených lymfatických uzlin je obtížné stanovit. Pohled na tuto problematiku se v průběhu vývoje diagnostiky a léčby mění. Byly publikovány studie a doporučení, které na pozadí rozsáhlých souborů stanovují empirickou hranici minimálního počtu lymfatických uzlin potřebných k určení co nejobjektivnějšího stagingu onemocnění. Většina se shoduje na počtu 12 lymfatických uzlin, variabilně v rozmezí 10−14 uzlin [3−8]. Popsané studie zpracovávají více faktorů. Je to počet nalezených lymfatických uzlin ve vztahu k riziku lokální či celkové recidivy onemocnění u pacientů se stadiem N0 (Dukes B), vliv na celkové 5leté přežití [5,6] a nález pozitivních lymfatických uzlin v závislosti na celkovém počtu nalezených uzlin [1,8]. Doporučení pečlivé revize resekátu a hledání co největšího počtu lymfatických uzlin podporuje také skutečnost, že metastázou adenokarcinomu bývají často postižené makroskopicky spíše menší lymfatické uzliny (pod 5 mm) [1,6,9,10]. Naproti tomu se autoři více studií shodují, že po dosažení určitého počtu nalezených lymfatických uzlin se možnost nálezu metastázy zvyšuje už jen minimálně [1], podobně jako se po dosažení této hranice snižuje vliv na celkové přežití pacienta [5,6]. Počet nalezených lymfatických uzlin v preparátech s kolorektálním karcinomem považují četná pracoviště za určitý indikátor kvality chirurgických výkonů a také kvality zpracování a interpretace resekátů patologem [3,5,6,9].

Méně je v literatuře zmapována problematika u izolované skupiny pacientů s adenokarcinomem rekta [10]. Rektum je specifické z pohledu klinické i topografické anatomie, uložením v malé pánvi a zejména uspořádáním cévního zásobení. Proto pohled na resekci rekta vyžaduje osobitý a specifický přístup multidisciplinárního týmu v čele s chirurgem. Kvalita resekce se zajištěním kompletní mezorektální excize a bezpečného cirkumferenčního resekčního okraje (CRM – circumferential resection margin) hraje významnou roli v intervalech přežití bez recidivy onemocnění i celkového přežití u pacientů s kolorektálním karcinomem. Tento fenomén je znám již několik desítek let a pracoviště napříč celým světem zavádějí protokoly pro hodnocení kvality mezorektální excize [4,9−15]. Naše práce se zabývá pohledem na zvýšení počtu identifikovaných a vyšetřených lymfatických uzlin u resekátů rekta zpracovaných dle protokolu pro hodnocení kvality mezorektální excize. Cílem práce je upozornit na zlepšení v oblasti získání lymfatických uzlin z pararektálních měkkých tkání po zavedení protokolu a význam vytvoření kooperativní skupiny chirurga a patologa, případně dalších odborností. Dalším cílem bylo zjistit vliv různých faktorů na celkovou výtěžnost vyšetřených lymfatických uzlin, a to věku pacientů [7], vlivu pohlaví a samozřejmě vlivu předchozí, zejména radiační terapie.

Kromě absolutního počtu nalezených lymfatických uzlin jsme sledovali, zda při zvýšeném počtu nalezených lymfatických uzlin stoupá pravděpodobnost nalezení metastázy spojená s vyšším stadiem onemocnění (Dukes B vs. Dukes C) [6,8].

METODY

V průběhu roku 2013 jsme na Ústavu patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN Motol (ÚPMM) v spolupráci s kolorektální pracovní skupinou Chirurgické kliniky 2. LF UK a FN Motol zavedli protokol pro zpracování a hodnocení resekátu rekta a kvality mezorektální excize, včetně bezpečného CRM.

Nerozstřižený preparát resekovaného rekta byl v první době řádně makroskopicky popsán, mezorektální neperitonealizovaný povrch obarven tuší, pořídili jsme fotodokumentaci resekátu a preparát byl ponechán přes noc ve fixační tekutině (10% formol). V druhé době byly pořízeny cirkulární řezy přes nádorové ložisko, které byly opět fotodokumentovány, doplnili a upřesnili jsme makroskopické hodnocení preparátu i nádoru s následným přikrojením pro histologické zpracování. Pak byl preparát přeložen do diferenciačního roztoku k projasnění a identifikaci lymfatických uzlin a v něm ponechán přes noc. Pro tuto proceduru používáme Carnoyův roztok [16]. Následující den jsme resekát opětovně revidovali a vyhledali lymfatické uzliny, které jsme pak histologicky vyšetřili, jejich popis je součástí bioptického výstupu.

K zpracování resekátů rekta dle používaného protokolu jsou na ÚPMM vyčleněni 2 lékaři – patologové, kteří mají zkušenost s protokolem a podíleli se na jeho zavedení, komunikují s operační skupinou v případě nesrovnalostí a účastní se mezioborových a srovnávacích seminářů. Před zavedením protokolu se na vyšetření resekátů rekta podíleli všichni lékaři pracoviště.

Data k předkládané studii jsme získali z bioptických protokolů v databázi ÚPMM. U pacientů z níže uvedených souborů byl vyhledán počet vyšetřených lymfatických uzlin a stanoven jejich průměrný počet a medián. Hodnotili jsme počty nalezených lymfatických uzlin celkově a ve vztahu k neoadjuvantní terapii. Tyto nálezy jsme dále srovnávali a hodnotili ve vztahu k věku a pohlaví.

Sestava pacientů

Hodnotili jsme 2 skupiny pacientů. Do skupiny 1 z let 2010−2012, před zavedením protokolu, bylo zařazeno 108 pacientů. Všichni pacienti podstoupili resekci rekta, mezorektální excize nebyla zvlášť hodnocena. Skupinu tvoří 57 pacientů po resekci rekta bez neoadjuvantní terapie a 51 pacientů po předoperačním podání neo­adjuvantní terapie. Do skupiny 2 bylo zařazeno 140 pacientů, u kterých byl resekát rekta zpracován podle definovaného protokolu (pacienti z let 2014−2016). V této skupině je 71 pacientů po resekci rekta bez neo­adjuvantní terapie a 69 pacientů s resekcí rekta po podání neoadjuvantní terapie (Tab. 1). Rozdělení souboru z hlediska pohlaví je v Tab. 2.

Soubor pacientů byl pro další srovnání rozdělen po věkových skupinách – do 60 let, 60–69 let, 70−79 let, nad 80 let (Tab. 3, Grafy 1).

Ve srovnávaných skupinách byli vyčleněni pacienti bez uzlinového postižení (pN0, resp. ypN0; Dukes B) a pacienti s uzlinovým postižením (pN1, ypN1 a vyšší; Dukes C) a v závislosti na podání neoadjuvantní terapie (Tab. 4).

VÝSLEDKY

U pacientů v skupině 1 bylo nalezeno průměrně 9,93 lymfatické uzliny (v rozmezí 0−31 uzlin). U resekcí bez neoCHT/RT 12,75 uzliny (1−31 uzlin), u resekcí po neo­adjuvantní terapii 6,76 uzliny (0−29 uzlin).

U pacientů v skupině 2 bylo nalezeno průměrně 15,56 uzliny (1−43 uzlin). U resekcí bez neoCHT/RT 17,37 uzliny (4–43 uzlin), u resekcí po neoadjuvantní terapii 13,71 uzliny (1−38 uzlin, viz Tab. 5 a Graf 2).

Hodnoceno dle pohlaví se počet nalezených lymfatických uzlin v sledované sestavě pacientů nelišil (Tab. 6).

Tab. 7 ukazuje závislost počtu nalezených a vyšetřených lymfatických uzlin dle věkového rozložení sestavy pacientů.

Posledním srovnáním byl potenciální nález uzlinové metastázy v závislosti na počtu vyšetřených lymfatických uzlin. V resekátech bez neoCHT/RT bylo v skupině 1 (57 pacientů) 22 pacientů s uzlinovým postižením (38,6 %) a v skupině 2 (71 pacientů) 29 pacientů s uzlinovým postižením (40,85 %). Po podání neoadjuvantní terapie bylo v skupině 1 (51 pacientů) 14 pacientů s uzlinovým postižením (27,45 %) a v skupině 2 (69 pacientů) 22 pacientů s uzlinovým postižením (31,88 %) (Tab. 8, Graf 3).

DISKUZE

Adenokarcinom rekta je jedno z nejčastějších onkologických onemocnění v populaci, ročně je v ČR postiženo přibližně 3000 pacientů. Proto má zlepšování jeho léčby zásadní přínos. Možnosti léčby se stále rozvíjejí o nové metody a procedury. Pro správnou a cílenou léčbu je důležité správné zhodnocení nádoru a zejména stadium onemocnění. Nedílnou součástí interpretace nálezu u vyšetřovaného resekátu je také uzlinový status, který začleňuje pacienty do jednotlivých terapeutických skupin [2].

Od celkového počtu nalezených lymfatických uzlin, a to také bez ohledu na přítomnost metastázy, se odvíjí také prognóza onemocnění, celkový interval přežití a interval přežití bez recidivy [5,6,10].

V literatuře je také rozebírána problematika sentinelové lymfatické uzliny u kolorektálního karcinomu. Jedná se však stále o poměrně kontroverzní téma. Samotné určení sentinelové lymfatické uzliny, její označení a odběr není sjednocen. Z hlediska interpretace je popisována poměrně vysoká falešná negativita [6,10,17].

V rámci kooperativní skupiny jsme na našem pracovišti vypracovali a zavedli definovaný protokol pro zpracování resekátů rekta, který byl cílen primárně na kvalitu mezorektální excize. Protokol vychází z doporučení britské Royal College of Pathologists [12] a z upravené verze aplikované kolegy z pracovní skupiny v Hradci Králové [15]. Protokol byl částečně modifikován a upraven v souladu s požadavky chirurgického týmu a s možnostmi pracoviště patologie. Celkově trvá zpracování resekátu rekta o 1 den déle než rutinní zpracování resekátu tlustého střeva s nádorem. Díky tomuto prodloužení je nádorová tkáň i tkáň celého resekátu lépe profixována, což zvyšuje kvalitu dalšího zpracování a histologických preparátů, současně s kvalitnější diferenciací lymfatických uzlin.

Již za poměrně krátkou dobu trvání projektu hodnocení kvality mezorektální excize v rámci našich pracovišť byly publikovány výsledky pojednávající o zlepšení předoperační a předléčebné diagnostiky, vyšetření resekátu patologem a zpětně také kvality chirurgického výkonu [14].

Dalším pozitivním důsledkem zavedení protokolu bylo zlepšení identifikace lymfatických uzlin. V předkládaném sdělení se jedná o zvýšení průměrného počtu nalezených uzlin z 9,93 na 15,56 (nárůst o 56,7 %). Počty lymfatických uzlin se zvýšily i v dílčích podskupinách pacientů s primární chirurgickou léčbou z průměrných 12,75 na 17,37 (o 36,2 %) a nejvíce u pacientů, kteří před resekcí podstoupili neoadjuvantní terapii z průměrných 6,76 na 13,71 (nárůst o 102,8 %). Počet nalezených lymfatických uzlin tedy po zavedení protokolu dosahuje doporučovaných hodnot v publikovaných studiích a doporučených postupech.

Je dlouhodobě známo, že se zvyšujícím se věkem pacientů dochází k redukci lymfatické tkáně, ať na podkladě regresivních změn a jizvení, nebo prostou atrofií lymforetikulární tkáně. Z anatomického pohledu dochází také ke zmenšení lymfatických uzlin a jejich horšímu vyhledávání. Často dochází k záměně lymfatické uzliny za zjizvenou tkáň či stěnu cévy. Zavedením protokolárního zpracovávání resekátů rekta lze zajistit lepší uzlinovou výtěžnost i u vyšších věkových kategorií pacientů a dosáhnout počtů uzlin doporučovaných v literatuře ve všech věkových kategoriích. Tato skutečnost je ještě patrnější při izolovaném pohledu na resekáty rekta u pacientů, kteří podstoupili předoperační neoadjuvantní terapii.

Vzhledem k anatomickým poměrům v oblasti malé pánve muže a ženy lze předpokládat rozdíly v chirurgickém přístupu při resekci rekta. Částečně limitovaná či nedostatečná resekce mezorekta a tím potenciální nález nižšího počtu lymfatických uzlin hrozí v mužské pánvi, která je užší a prostorově omezená. Naproti tomu u žen existuje riziko horší orientace v operačním poli, zejména po předchozích výkonech v oblasti malé pánve a vnitřního genitálu. Výtěžnost lymfatických uzlin v závislosti na pohlaví, stejně jako samotná kvalita mezorektální excize, je tedy do jisté míry vázaná a ovlivnitelná zkušeností a zručností operatéra. Navzdory uvedeným aspektům jsme v našem souboru výraznější rozdíly v počtu nalezených lymfatických uzlin u mužů a žen nezaznamenali.

S vyšším počtem nalezených lymfatických uzlin dochází k lehkému nárůstu počtu pacientů s uzlinovým metastatickým postižením a tím k možnosti nadhodnocení stadia onemocnění. Tento fenomén jsme v naší studii nejvíce pozorovali u kategorie pacientů, kteří podstoupili resekci rekta po předchozí neoadjuvantní terapii (nárůst téměř o 4,5 %).

Uvedené výsledky ukazují, že důraz na pečlivé a kvalitní zpracování resekátů rekta s karcinomem má vliv na počet a kvalitu nalezených lymfatických uzlin. Výsledky v korelaci s publikovanými texty podporují zavádění přesně definovaných protokolů a stanovení podmínek pro zpracování a interpretaci nálezů u pacientů po resekci rekta pro adenokarcinom. Velmi důležitá je mezioborová spolupráce chirurga, onkologa, radiologa a patologa. Z chirurgického hlediska je podstatné, aby byl operatér dostatečně zkušený, zručný a schopný respektovat vypracovanou techniku resekce rekta. Ta je často limitována anatomickými vztahy a změnami, vyplývajícími z předchozí léčby. Na tomto místě lze zmínit možnosti zkvalitnění resekce využitím laparoskopické či robotické chirurgie u indikovaných pacientů. Důležitým momentem je správná manipulace s resekátem včetně jeho náležitého uchování a transportu na pracoviště patologie, společně s řádně vyplněnou průvodní zprávou. Patolog musí získat zkušenost založenou na opakovaném vyšetřování resekátů a vedoucí k jednoznačné interpretaci nálezu v souladu s nastaveným protokolem a také s platnými „lege artis“ postupy. Proto i na našich pracovištích jsou pro popsané procedury vyčleněni řádně proškolení pracovníci.

Závěr

Jednoznačná hranice minimálního počtu nalezených a vyšetřených lymfatických uzlin není oficiálně stanovena. Na základě konsenzu expertů z oblasti gastroenterologie, chirurgie, onkologie a jednotlivých národních odborných společností jsou stanovena doporučení a požadavky. Jako limitní hranice se jeví minimální počet 12 lymfatických uzlin, který by měl být dosažen při vyšetřování resekátu. Tyto limity je někdy obtížné splnit, zejména u pacientů po podání neoadjuvantní terapie, případně u vyšších věkových skupin pacientů.

Důležitým faktorem pro zlepšení získaných výsledků je multidisciplinární spolupráce při péči o pacienty zejména s karcinomem rekta a zavedení definovaných protokolů léčby, operativy a vyšetřování resekátů. Jedná se o náročnou proceduru s vyčleněním jednotlivých pracovníků, nicméně naše srovnání ukazuje, že zavedení tohoto systému má smysl, je funkční a vyplatí se zejména z pohledu na indikaci léčby a na zlepšení kvality života pacientů.

Podpořeno projektem Ministerstva zdravotnictví koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203 FN MOTOL.

Supported by Ministry of Health, Czech Republic – conceptual development of research organization, Motol University Hospital, Prague, Czech Republic 00064203.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

MUDr. Marek Grega

Ústav patologie a molekulární medicíny

2. LF UK a FN Motol

e-mail: marek.grega@fnmotol.cz