Problematika klostridiové kolitidy na chirurgickém pracovišti

Úvod:
Vzhledem k alarmujícímu nárůstu kolitid způsobených Clostridium difficile u chirurgických pacientů jsme si jako základní cíl práce stanovili identifikaci faktorů determinujících vznik a závažnost průběhu onemocnění. Znalost predisponujících či přímo vyvolávajících faktorů považujeme za důležitou s cílem zabránit rozvoji či významně zmírnit průběh tohoto potenciálně letálního postižení.

Materiál a metodika:
Do analyzovaného souboru bylo zařazeno celkem 51 pacientů, u nichž byl potvrzen výskyt klostridiové kolitidy během hospitalizace na I. chirurgické klinice FN u sv. Anny v Brně. Jako potenciální rizikové faktory jsme sledovali věk, přítomnost maligního onemocnění, recentně prodělané operace, terapii antibiotiky a aplikaci léků ovlivňujících pH žaludeční sliznice. Hodnocena byla míra závažnosti onemocnění a její závislost na přítomnosti výše uvedených rizikových faktorů. Korelace stupně závažnosti postižení a přítomnosti sledovaných faktorů byla následně statisticky zhodnocena s využitím neparametrického Fisherova testu.

Výsledky:
V hodnoceném souboru pacientů jsme potvrdili význam námi předpokládaných rizikových faktorů ve vztahu ke vzniku klostridiové kolitidy. U 39,2 % souboru byla kolitida dle parametrů hodnocena jako těžká. Relaps onemocnění jsme zaznamenali u 4 pacientů, z nichž u 2 proběhla i druhá návratná ataka, v 1 případě proběhla celkem 3 nová vzplanutí této infekce. Úmrtí se základní diagnózou klostridiové kolitidy jako jedinou příčinou se v souboru nevyskytlo, nicméně u 2 pacientů byla letální koincidence tohoto onemocnění s jinou závažnou diagnózou, a nelze tedy klostridiovou kolitidu považovat za bezprostřední příčinu úmrtí. Ani u jednoho pacienta nevzniklo toxické megakolon, rovněž nebylo nutné přistoupit k operačnímu řešení. Analýza přítomnosti rizikových faktorů ve vztahu k závažnosti průběhu neprokázala statisticky signifikantní korelaci. Stejně tak při hodnocení počtu přítomných rizikových faktorů ve vztahu k závažnosti onemocnění nebyla statistická významnost závislosti identifikována.

Závěr:
Klostridiová kolitida představuje závažné onemocnění, jehož výskyt i tíže průběhu zejména u hospitalizovaných polymorbidních pacientů narůstá. I když jsme schopni pojmenovat potenciální rizikové faktory pro její rozvoj, nelze některé permisivní faktory vzhledem ke koincidenci jiných onemocnění a stavů zcela eliminovat. Na druhé straně racionální přístup zejména k antibiotické terapii může významně přispět ke snížení výskytu tohoto potenciálně letálního postižení.

Klíčová slova:
klostridiová kolitida – Clostridium difficile – rizikové faktory

Úvod

Clostridium difficile je grampozitivní sporulující bakterie běžně se vyskytující jako součást bakteriálního osídlení tlustého střeva i v zevním prostředí. Virulentní kmeny této bakterie mají schopnost produkovat dva toxiny, A-enterotoxin a B-cytotoxin, a mohou být příčinou závažné kolitidy. Onemocnění se označuje jako CDI (Clostridium difficile infection). Před rokem 2000 se používal termín Clostridium difficile-associated diarrhea (CDAD). V posledním desetiletí lze vysledovat zvýšení morbidity a mortality v souvislosti s CDI. Jako příčina byl identifikován výskyt hypervirulentních ribotypů Clostridium difficile [1].

Mezi rizikové faktory pro vznik klostridiové kolitidy patří střevní dysmikrobie související s terapií širokospektrými antibiotiky (např. cefalosporiny, aminopeniciliny, fluorochinolony, linkosamidy). Onemocnění se může projevit již po jedné dávce antibiotika, ale také i po 3 měsících po skončení léčby. K dalším predispozičním faktorům řadíme střevní paralýzu (po operaci v dutině břišní), imobilitu (dlouhodobý pobyt pacienta na lůžku), věk nemocného vyšší než 65 let a premorbidně existující postižení střeva (ulcerózní kolitida, nádorové onemocnění a chemoterapie, malnutrice). Dalším rizikovým faktorem je medikamentózní zvýšení pH žaludku (inhibitory protonové pumpy, H2 blokátory), což přispívá ke snížení antibakteriální ochrany GIT [1,3,4,5].

Toxiny vyvolávají poškození střevní sliznice, tvorbu vředů a pablán. Toxin B působí dále na buňky hladkého svalu a vegetativní nervová zakončení a tím dochází k zástavě peristaltiky a rozvoji střevní paralýzy. V terminálním stadiu onemocnění se vyvíjí toxické megakolon, při kterém je zásadně narušena bariérová funkce střeva a dochází k průniku bakterií do organismu s rozvojem sepse se všemi jejími možnými konsekvencemi (septický šok s MOF a vysokým rizikem úmrtí). Jedním z přirozených obranných mechanismů je průjem, díky kterému jsou přemnožené patogenní bakterie eliminovány z tlustého střeva. Z tohoto pohledu není vhodné podávání protiprůjmových léků tlumících peristaltiku (diphenoxylát), které mohou naopak způsobit progresi onemocnění.

Dalším znakem klostridiových kolitid je riziko jejich rekurence či relapsu. Toto riziko je až do plné restituce fyziologického střevního mikrobiomu. Nejvíce rekurencí je popisováno do 2. měsíce od prvního vzplanutí infekce. Lehká kolitida probíhá pod obrazem akutního průjmového onemocnění, nemusí být doprovázena horečkou a zvracením a nedochází k rozvratu vnitřního prostředí. Těžší formy bývají doprovázeny zástavou peristaltiky s následným paralytickým ileózním stavem se všemi jeho důsledky. U starších pacientů může dojít i k poruše vědomí. Pro těžký průběh onemocnění svědčí přítomnost alespoň jednoho z příznaků uvedených v Tab. 1. Toxické megakolon je nejtěžší fází onemocnění. Úmrtnost u tohoto stadia dosahuje až 50 %.

Diagnostický proces se opírá zejména o průkaz klostridiového toxinu a specifického antigenu ve vzorku stolice. Pomocí PCR můžeme přímo identifikovat přítomnost DNA kmene Clostridium difficile. Méně průkazná bývá anaerobní kultivace. Další možnosti diagnostiky jsou nepřímé a podpůrné. Zobrazovací metody jako sonografie či CT mohou zachytit výskyt morfologických změn asociovaných s přítomností zánětlivých změn střevní stěny a přispívají tak ke stanovení diagnózy. V algoritmu diagnostiky má svoji roli i endoskopické vyšetření, při kterém mohou být zjevné charakteristické ostrůvkovité pablány. U pacientů s těžkým postižením střeva je však riziko perforace při nešetrné manipulaci [1].

Terapie v případě lehkého či středně těžkého průběhu zahrnuje podání metronidazolu v perorální či intravenózní formě. V případě těžkého průběhu či rekurence je indikován vankomycin perorálně, eventuálně v kombinaci s metronidazolem. Novou možnost léčby představuje podání fidaxomicinu, jehož výhodou je nižší počet rekurencí a in vitro až 8krát vyšší účinnost, než má vankomycin. I přes jeho vyšší cenu (43 000 Kč na desetidenní léčbu) je díky snížení rizika rekurence při hodnocení celkových nákladů terapie tímto antibiotikem levnější [1,10,11].

V léčbě toxického megakolon je při vzestupu počtu leukocytů nad 30 tisíc a hladině laktátu nad 3,5 mmol/l indikována totální kolektomie.

Materiál a metodika

První pacient s nozokomiálně vzniklou klostridiovou kolitidou se na naší klinice vyskytl v roce 2009. V rámci našeho souboru jsme retrospektivně provedli analýzu všech případů s laboratorně potvrzenou klostridiovou kolitidou v období 2009-III/2013. U všech zařazených pacientů byla prokázána přítomnost klostridiového toxinu ve vzorku stolice. Hodnocen byl výskyt rizikových faktorů souvisejících s rozvojem tohoto onemocnění, z nichž jsme sledovali léčbu rizikovými antibiotiky (ve vztahu k rozvoji CDI) podávanou z jiné indikace 3 měsíce před vznikem CDI, recentně prodělanou břišní operaci nebo přítomnost maligního onemocnění. Jako rizikový jsme také hodnotili věk nemocných nad 65 let. Sledováno bylo rovněž podávání léků zvyšujících pH žaludku, jako významnou, a tedy potenciálně rizikovou jsme považovali dávku minimálně 10 mg omeprazolu/den.

Na základě klinického průběhu a laboratorních změn jsme zhodnotili závažnost onemocnění. Parametry asociované se stupněm závažnosti postižení jsou uvedeny v Tab. 1. V případě přítomnosti alespoň 1 faktoru uvedeného v této tabulce byl pacient zařazen do skupiny s těžkým průběhem nemoci. Závažnost onemocnění jsme pak porovnali s výskytem potenciálně rizikových faktorů u jednotlivých nemocných. Korelace stupně závažnosti postižení a přítomnosti sledovaných faktorů byla následně statisticky zhodnocena s využitím neparametrického Fisherova testu.

Výsledky

Ve sledovaném období I/2009 až III/2013 jsme na naší klinice zaznamenali 51 pacientů s nově vzniklou prokázanou klostridiovou kolitidou. Pozorujeme postupný významný nárůst počtu případů v jednotlivých letech Tab. 2.

Z celkového počtu 51 pacientů se před rozvojem kolitidy podrobilo operačnímu výkonu celkem 42 z nich, což představuje 82,4 % nemocných ve sledovaném souboru. Jednalo se zejména o operaci v dutině břišní (34 pacientů, tj. 66,7 % celého souboru a 81 % z operovaných pacientů). 4 pacienti (tj. 7,8 %) podstoupili nitrohrudní výkon s plicní resekcí pro nádorové onemocnění. Ve 3 případech (5,9 %) byla provedena osteosyntéza a jedna pacientka (2 %) podstoupila totální thyreoidectomii pro maligní nádorové postižení. Žádný z našich pacientů neměl aplikovány blokátory H2 receptorů žaludeční sliznice, naopak inhibitory protonové pumpy byly podávány ve 47 případech (92,2 % všech pacientů souboru). Zjištěné dávky omeprazolu se pohybovaly od 20 mg/den aplikované po dobu 3 dní do 40 mg/den po dobu 16 dní. Antibiotika před rozvojem kolitidy byla podávána u 43 nemocných, což představuje 84,3 % postižených (Tab 3). U všech nemocných se jednalo o preparáty podstatně poškozující fyziologickou střevní mikroflóru, a tedy zvyšující riziko rozvoje klostridiové infekce. Někteří pacienti byli léčeni i více přípravky, a to buď současně v kombinaci, nebo jim byly podávány jednotlivé léky postupně. Vždy alespoň jedno z antibiotik byl preparát s nežádoucím potenciálem vzhledem ke vzniku kolitidy (jednalo se např. o aminopeniciliny, cefalosporiny, fluorochinolony, linkosamidy). Do věkové kategorie 65 let a více se zařadilo celkem 34 nemocných (66,7 %). Aktivní nádorové onemocnění se vyskytovalo u 29 nemocných, což je u 56,9 % celého souboru.

Při hodnocení závažnosti průběhu onemocnění jsme těžkou ataku stanovili s ohledem na vybraná kritéria celkem u 20 pacientů (39,2 %). Jako zásadní informaci je třeba vnímat skutečnost, že 70 % nemocných ve skupině s těžkým průběhem bylo starších 65 let (14 jedinců). Rekurenci jsme zaznamenali u 4 pacientů, což představuje 7,8 % celého souboru, ve 2 případech proběhla i druhá návratná ataka. Jedna pacientka byla dokonce postižena i třetím opakováním kolitidy. U žádného nemocného nedošlo k progresi v toxické megakolon, a nebylo tedy nutno indikovat operační řešení. 2 nemocní ve sledovaném souboru zemřeli. Jednalo se o nemocné ve vážném stavu s multiorgánovým selháváním, u nichž se CDI přidružila jako další komplikující onemocnění, a nelze tedy tuto diagnózu považovat za bezprostřední příčinu smrti.

V rámci statistického hodnocení jsme se snažili prokázat souvislost mezi výskytem a počtem rizikových faktorů a závažností průběhu onemocnění, rovněž jsme sledovali závislost mezi závažností průběhu a výskytem rekurentních atak. Statistickou analýzou jsme neprokázali signifikantní korelaci mezi tíží onemocnění a výskytem jednotlivých rizikových faktorů (Tab. 5). Statisticky významný vztah k závažnosti průběhu nebyl identifikován ani u jednoho z vybraných potenciálně rizikových faktorů. Statistická významnost nebyla nalezena ani při porovnání počtu těchto rizikových faktorů u jednotlivých nemocných a závažnosti průběhu infekce (Tab 4). U 36 (70,6 %) pacientů byly identifikovány minimálně 4 rizikové faktory.

Rovněž při srovnání výskytu rekurence postižení ve vztahu k závažnosti primární ataky, stejně jako k počtu jednotlivých rizikových faktorů jsme statisticky významnou korelaci nenalezli.

Diskuze

Při hodnocení našeho souboru zjišťujeme stejně jako další autoři zabývající se touto problematikou postupný nárůst výskytu klinicky závažné kolitidy vyvolané působením toxinu Clostridium difficile [1]. Vybrané potenciálně rizikové faktory analyzované v našem souboru odpovídají faktorům zmiňovaným v dosud publikovaných pracích. Jako velmi časté jsme zaznamenali medikamentózní ovlivnění pH žaludku inhibitory protonové pumpy (v našem souboru u 92,2 % nemocných). Tento faktor je jako významný uváděn i v literatuře [2,7,8], odlišná je ale míra jeho zastoupení v hodnocených skupinách nemocných. Tato odlišnost může reflektovat jiná terapeutická schémata zejména ve vztahu k profylaktickému podávání PPI na jednotlivých pracovištích. Antibiotická léčba poškozující fyziologickou rovnováhu střevního mikrobiomu jako silný negativně působící faktor byla v našem souboru přítomna u 84,3 % nemocných. Obdobné závěry s důrazem na preparáty predisponující k rozvoji CDI (aminopeniciliny, cefalosporiny, linkosamidy a fluorochinolony) zdůrazňují ve svých závěrech práce Owena či Pepina [1,9,10,11,15]. Dalším jednoznačným rizikovým faktorem vyskytujícím se v námi analyzovaném souboru a hodnoceným i v literárních odkazech je operační výkon, který pacient prodělal krátce před rozvojem klostridiové kolitidy. V naší sestavě se jednalo o 82,4 % pacientů. Z nich 81 % podstoupilo operaci v dutině břišní, kterou je třeba považovat za nejvýznamnější predisponující faktor ze skupiny operačních výkonů. Vztahem chirurgického výkonu k případnému rozvoji CDI se zabývají rovněž Yoemi, Krachl či Min [1,16,17,18].

Ve skupině se závažnějším průběhem jsme zaznamenali 70 % pacientů starších 65 let. Faktor věku je třeba rovněž považovat za významnou predispozici nejenom samotného vzniku, ale i závažnosti průběhu CDI. U starších nemocných lze také očekávat výskyt závažnějších komorbidit, které mohou dále komplikovat a zhoršovat průběh klostridiové kolitidy. Nezanedbatelný byl v našem souboru také výskyt nádorového onemocnění (v 56,9 % případů). Rizikový věk nad 65 let a koexistující malignita jako predisponující faktor k rozvoji CDI je rovněž v souladu s publikovanými údaji [1,5,10,11,22]. Některé literární údaje uvádějí statisticky významnou korelaci vyššího věku a závažnosti průběhu, ale hodnotí jako rizikový věk nad 70 let [25]. S ohledem na současná doporučení jsme jako hranici věkového rizika stanovili 65 let [1], u které jsme ale závislost na statisticky významné úrovni neprokázali. Sailhaimerová ve své práci pak hodnotí souhrnný vliv kombinace věku, leukocytózy a kardiálního selhání na mortalitu v důsledku klostridiové kolitidy [19]. Vzhledem k tomu, že v našem souboru nebyla zastoupena CDI jako bezprostřední příčina smrti, nebylo možné obdobné vztahy analyzovat.

První rekurence ataky infekce je v našem souboru zastoupena v menším procentu, než uvádějí literární odkazy (7,8 % v našem souboru versus 15–25 %). Výskyt druhé recidivy je již v souladu s dostupnými daty (40 % versus 40–50 %). Je ale třeba uvést, že při hodnocení této podskupiny nemocných je třeba brát v úvahu velmi malou četnost postižených [1,27]. Nižší procento první rekurence v námi analyzovaném souboru může být také způsobeno tím, že u některých nemocných mohlo dojít k rozvoji další ataky již v domácím léčení a tento stav byl zvládnut buď v ambulantním režimu, případně byl pacient hospitalizován na jiném pracovišti. Greenstein [26] shledává riziko vzniku těžké kolitidy v korelaci s operačním výkonem a přítomností zánětlivého střevního onemocnění (IBD), které jsme v naší skupině rovněž nezaznamenali.

Závěr

Výskyt kolitidy způsobené Clostridium difficile je třeba vnímat jako velmi závažnou a potenciálně letální komplikaci u nemocných nejenom na chirurgických pracovištích. Rozborem souboru nemocných jsme potvrdili podstatné rizikové faktory, z nichž je třeba zdůraznit zejména význam podávání antibiotik ze skupin s vyšším potenciálem indukce závažného narušení fyziologické střevní mikroflóry v předchorobí. Ke změně mikrobiomu přispívá také ovlivnění pH žaludku a střev v souvislosti s podáváním inhibitorů protonové pumpy. Tento aspekt léčby nebývá v klinické praxi často brán v úvahu. Stále se zvyšující věk populace, a tedy i pacientů léčených v nemocnicích spolu s narůstajícím výskytem nádorových onemocnění u stárnoucí populace rovněž predisponuje k možnému rozvoji klostridiové infekce. Rozborem našeho souboru nemocných jsme potvrdili přítomnost minimálně jednoho z rizikových faktorů u všech nemocných s CDI. U 70,6 % pacientů se jednalo o souběžný výskyt minimálně 4 rizikových faktorů, nicméně nebyla potvrzena statisticky významná korelace vlivu počtu přítomných rizikových faktorů na tíži onemocnění, stejně tak nebyl statisticky prokázán vliv jednotlivých rizikových faktorů na rozvoj klostridiové infekce s těžkým průběhem. I když není možné všechny potenciálně rizikové faktory eliminovat, je třeba si je v klinických konsekvencích u každého nemocného identifikovat a možný rozvoj klostridiové kolitidy neopomíjet. S ohledem na potenciální míru rizika u každého nemocného bychom se měli snažit v rámci mantinelů léčby základního onemocnění individuálně upravit terapii s cílem snížení rizika rozvoje kolitidy způsobené virulentními kmeny Clostridium difficile.

MUDr. Libor Urbánek

Tererova 2

612 00 Brno 12 – Královo Pole

e-mail: libor.urbanek@fnusa.cz