Pokroky ve vývoji inzulinových pump a jejich pokročilých automatických funkcí

Overview

Pacienti s diabetem 1. typu jsou vystaveni neustálé zátěži vyplývající z nutnosti pečlivého selfmonitoringu glykemie a přesného dávkování inzulinu na základě zjištěných hodnot, obsahu sacharidů v potravě a plánované i neplánované fyzické aktivity. Chyby při dávkování inzulinu se projeví hypoglykemií nebo hyperglykemií, přičemž výskyt hypoglykemií je nejčastějším faktorem limitujícím dosažení optimální kompenzace diabetu. Proto jsou pokroky při vývoji automatických prvků pro dávkování inzulinu v inzulinových pumpách velmi významné i z klinického hlediska. V současnosti dostupné systémy LGS a PLGM umožňují omezit výskyt a dobu strávenou v hypoglykemii a jsou dalším krokem na cestě k uzavřenému okruhu dávkování inzulinu.

Klíčová slova:
kontinuální monitorace glykemie – prediktivní management nízké glykemie – pumpy – senzory – uzavřený okruh

Úvod

Léčba inzulinem u pacientů s diabetem 1. typu (DM1T) patří k nejnáročnějším postupům v diabetologii jak pro lékaře, tak i zejména pro pacienty. Pokud je léčba vedena na principu počítání sacharidů v dietě, který je z hlediska dávkování inzulinu nejpřesnější, je často nutné přemýšlet nad aplikační technikou pro inzulin a volit její nejvhodnější variantu. Inzulinová pera jsou dostatečně přesná pro většinu pacientů, nicméně u pacientů s nízkou celkovou denní dávkou inzulinu je často nutné přesnější dávkování inzulinu s krokem po desetinách jednotky. Jedinou cestou, jak potom dosáhnout požadované přesnosti dávkování inzulinu, je použití inzulinové pumpy. Z léčby inzulinovou pumpou ale profitují i další skupiny pacientů, zejména ti, u kterých je vyžadována větší flexibilita dávkování inzulinu. Kontinuální aplikace inzulinu vede zpravidla ke snížení celkové denní dávky inzulinu, poklesu glykovaného hemoglobinu a snížení glykemické variability a výskytu hypoglykemií.

Léčba inzulinovou pumpou je ale nesmírně komplexní a vyžaduje ze strany pacienta řadu úkonů, které ho nepřiměřeně zatěžují a snižují kvalitu jeho života. Jde především o pravidelný a častý selfmonitoring glykemie pomocí glukometrů, pečlivé odhadování množství jídla nebo jeho vážení, rozvahu nad vývojem glykemie v předchozím období a odhad vývoje glykemie v období následujícím, samozřejmě s přihlédnutím k plánované fyzické aktivitě, jídlu, množství aktivního inzulinu v organizmu, psychickému stavu a např. u žen i k fázi menstruačního cyklu. Na základě zmíněných faktorů pak pacient vypočítá nebo odhadne dávku inzulinu a v zásadě doufá, že vše dobře dopadne a jeho glykemie skončí v cílovém rozmezí.

Tento proces je však zdlouhavý, a proto ho pacienti často nedodrží, nebo nemají dostatečné dovednosti, aby byl dostatečně přesný. Většina pacientů nepo­užívá ani asistenční software pro výpočet dávky inzulinu na základě citlivosti pacienta k inzulinu a množství sacharidů v dietě, přestože je v pumpách integrovaný. To je důvodem častých chyb při dávkování inzulinu a častého výskytu glykemie pacientů mimo cílové rozmezí. Největším problémem je u pacientů s DM1T výskyt hypoglykemií, které pacienty nejen obtěžují a zhoršují kvalitu jejich života, ale jsou i významnou příčinou zdravotních komplikací v krátkodobém i dlouhodobém horizontu. Hypoglykemie s poruchou vědomí jsou mimořádně závažné a díky neuroglykopenii mohou vést i k trvalému poškození zdraví nebo i úmrtí pacienta [1]. Hypoglykemie jsou z klinického hlediska velmi významné i v dětském věku, kdy se vyvíjí mozek. Klinicky závažnou komplikací je zejména výskyt nočních hypoglykemií, protože v období spánku je jejich rozpoznávání snížené a organizmus má oslabené kontraregulační mechanizmy. Hypoglykemie v noci proto bývají delší i závažnější.

Velmi nadějnou cestou ke snížení zátěže pacientů a zlepšení kompenzace jejich diabetu je zařazení automatických prvků do inzulinových pump. K tomu, aby mohla pumpa reagovat na hodnoty glykemie, je bohužel měření glukometrem nedostačující a nezbytné je současné používání kontinuálního glykemického senzoru. Systém senzoru a pumpy – SAP (Sensor Augmented Pump) umožňuje výrobcům inzulinových pump integrovat automatické funkce, které mohou vést ke snížení výskytu hypoglykemií, jejich závažnosti i délky trvání a ke zlepšení kompenzace diabetu. Jako jeden z hlavních cílů je v současné době testováno použití automatických funkcí SAP přes noc.

Korekce glykemie u pacientů s DM1T v průběhu noci a časného rána

Období spánku je obdobím relativního klidu, kdy není organizmus vystaven fyzické aktivitě ani příjmu potravy. Proto je jedním z cílů léčby DM1T stabilizace glykemie v průběhu noci. Zlepšení glykemie dosažené v nočním období se promítne do lepší kompenzace diabetu i v průběhu následujícího dne. Za pomoci kombinace senzoru a pumpy bylo skutečně prokázáno, že zlepšení kompenzace diabetu v průběhu noci je spojeno s lepší hodnotou glykemie ráno a v období snídaně, což je u pacientů s diabetem velmi důležité období, které se na zlepšení hodnoty HbA_1c podílí z více než 50 % [2]. Je zajímavé, že podobný vliv zlepšení noční glykemie na kompenzaci diabetu následující den byl popsán i ve studiích s jednodenním, ale i vícedenním použitím uzavřeného okruhu dávkování inzulinu [3,4]. Ve studiích s uzavřeným okruhem došlo i ke snížení výskytu nočních hypoglykemií, které často omezují použití klasických strategií léčby diabetu. Současný výzkum tedy ukazuje, že úprava glykemie přes noc za pomoci uzavřeného okruhu je dosažitelným cílem [5]. Proto může být právě automatická noční kompenzace diabetu dalším krokem při zavádění systému uzavřeného okruhu inzulinu do klinické praxe.

Kombinace senzoru a pumpy – SAP

V současné době lze systém SAP používat několika způsoby. Může být používán nezávisle i v oddělených zařízeních (pumpa, senzor a přijímač dat senzoru), nebo je přijímač dat senzoru integrován v pumpě. Nejpokročilejší technologií je ale propojení analýzy glykemických dat s částí pro dávkování inzulinu. První integrovanou automatickou funkcí SAP byla funkce LGS (Low Glucose Suspend) v pumpách Minimed Veo (Medtronic, USA), která umožňovala zastavení bazální dávky inzulinu při hypoglykemii a její automatické obnovení po 2 hod, pokud pacient nereagoval na opakované výstrahy o nízké hodnotě glykemie. Již tento systém ukázal, že je bezpečný a vede ke zkrácení času stráveného v pásmu hypoglykemie, a naopak k prodloužení času, který pacient stráví v cílovém rozmezí glykemie [6,7]. Úspěch systému LGS, který byl mimo jiné i velmi dobře přijímán pacienty, a zvyšující se přesnost glykemických senzorů vedly k logickému následnému kroku, a to k vývoji systému, který by mohl na základě prediktivního výpočtu přímo hypoglykemii zabránit.

Prediktivní management nízké glykemie

Prediktivní management nízké glykemie (PLGM – Predictive Low Glucose Management) je dalším krokem k uzavřenému systému pro dávkování inzulinu založený na integraci senzoru pro kontinuální monitoraci glykemie a inzulinové pumpy. Systém LGS umožňoval zastavení dávkování inzulinu v případě, že hodnota glykemie klesla pod nastavený limit. Pacienti sice často vstupovali do hypoglykemie, ale systém LGS zkrátil její trvání a hodnoty glykemie byly v průměru vyšší. Pacienti byli hypoglykemii méně vystaveni (v noci až o 38 % kratší čas strávený v pásmu hypoglykemie) a přesto nedošlo k vzestupu HbA_1c [8]. Systém PLGM je komplexnější a umožňuje poklesu glykemie do hypoglykemického pásma předcházet. Systém neustále vyhodnocuje aktuální hodnoty glykemie ze senzoru a odhaduje trend, kterým se glykemie bude v krátkodobém časovém horizontu vyvíjet. V případě, že systém predikuje riziko hypoglykemie, zastaví dávkování inzulinu ještě předtím, než hypoglykemie nastane. Podobným způsobem vyhodnocuje vývoj glykemie i po zastavení pumpy a v případě, že hypoglykemie již nehrozí, je dávkování inzulinu opět spuštěno. Celý systém byl úspěšně otestován v softwarovém simulátoru, který je v současnosti uznáván americkou agenturou FDA jako relevantní výzkumný nástroj pro testování prvků automatického dávkování inzulinu, a má za sebou i testování klinické, které přineslo zajímavé výsledky z hlediska prevence hypoglykemie při fyzické aktivitě [9]. Testování v softwarovém simulátoru (in silico) zároveň ukazuje zajímavý a nový trend, který by do budoucna mohl urychlit vývoj nových technologických prvků v oblasti systémů uzavřeného okruhu (graf 1).

V průběhu zmíněné studie bylo softwarově generováno 100 náhodných virtuálních pacientů, u kterých byla testována účinnost PLGM ve srovnání s LGS. Technologie PLGM snížila hypoglykemie (< 3,9 mmol/l) o 26,7 % ve srovnání s běžným průběhem, zatímco technologie LGS jen o 5,3 %. Medián doby trvání hypoglykemie (čas strávený < 3,9 mmol/l) s PLGM byl výrazně nižší než u LGS (58 min vs 101 minut, p < 0,001). Další testování probíhalo na reálných pacientech, kteří byli vystaveni řízené fyzické aktivitě pod dohledem. Požadovaný pokles glykemie nastal u 16 z celkem 22 zařazených pacientů, PLGM byl aktivován v 15 z 16 případů očekávané hypoglykemie a předejít hypoglykemii (< 3,5 mmol/l) se podařilo u 12 z celkového počtu 15 aktivací PLGM. PLGM tedy pomohl předejít 80 % hypoglykemií indukovaných fyzickou aktivitou. Glukóza senzoru v době aktivace PLGM byla 5,1 ± 0,4 mmol/l, následoval pokles na minimum 4,3 ± 1,2 mmol/l a bazál byl v průměru zastaven na 90 ± 35 min (30–120 min). Bazální dávkování inzulinu bylo restartováno při hodnotě glukózy na senzoru 5,4 ± 1,1 mmol/l. Všechny uvedené hodnoty se nacházejí v běžném cílovém pásmu kompenzace DM1T (graf 2).

Závěr

Význam nových technologií v oblasti dávkování inzulinu spočívá zejména v ulehčení situace pacientům s diabetem při zvládání jejich onemocnění. Snížení výskytu hypoglykemií odstraňuje hlavní překážku dosažení optimální kompenzace diabetu. Ukazuje se, že nejjednodušší je udržet normoglykemii pomocí automatických systémů uzavřeného okruhu dávkování inzulinu v průběhu noci. Zároveň má toto zlepšení kompenzace diabetu přes noc velký význam pro její udržení i v období snídaně a následujícího dne. Aktuálně je nejvýznamnější novinkou v oblasti technologií v diabetologii prediktivní management nízké glykemie – PLGM v systému senzoru a pumpy Minimed 640G. Dá se očekávat, že s dalším zlepšováním přesnosti senzorů a jejich vyšší dostupností bude na základě informací z klinických studií dalším logickým krokem pro klinickou praxi zavedení kompletního managementu glykemie automatickým systémem v průběhu noci. Testování patrně urychlí i nové postupy, jako jsou experimenty u virtuálních pacientů in silico, ale je nepochybné, že definitivní ověření nových technologií musí být provedeno u reálných pacientů a v reálném životě.

doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D.

mpra@lf1.cuni.cz

III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz

Doručeno do redakce 18. 3. 2015

Přijato po recenzi 25. 3. 2015